Nature:构建新冠肺炎蛋白质相互作用网络,潜在特效药缩小至69种-集智俱乐部
导语
病毒如何劫持细胞系统是一个重要的细胞生物学问题。近期的Nature期刊发表了一篇由125位学者合作的论文,探究了新冠病毒在感染过程中如何与人体细胞中的蛋白质相互作用。研究者成功绘制出了病毒蛋白与人体蛋白相互作用网络。并根据该网络,论文给出了治疗新冠的候选药物列表,其中一些正在进入临床试验。
       Nature:构建新冠肺炎蛋白质相互作用网络,潜在特效药缩小至69种-集智俱乐部

论文题目:
A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing
论文地址:
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2286-9#Sec36


药物本质上是某种化学物质,通常作用于人体内的蛋白质(药物靶点)产生治疗效果。


在人体内千千万万的蛋白质中,哪些是需要药物干预的呢?这就需要找出与疾病相关的蛋白质,进而“对症下药”。


为了找到与新冠肺炎相关的人体蛋白质,美国加州大学旧金山分校领衔的全球科研团队共125位学者通力合作,发表了这篇《新冠病毒蛋白质相互作用网络揭示药物再利用的靶点》,其主要研究包括:

    1. 绘制了病毒蛋白与人体蛋白相互作用网络

    2. 分析了蛋白相互作用网络的生物特性

    3. 筛选了干预蛋白相互作用网络的现有药物

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图1:新冠病毒示意图


团队正在对筛选出的69种候选药物进行生物测试。目前为止已测试47种,其中10种显示出抗病毒效果


奇特的是,团队发现了一种名为右美沙芬的药物竟可以帮助病毒更高效地感染细胞。作者提示,使用该药物需谨慎。


本研究发表在Nature杂志之前,已经于3月份公布了预印本,所以其研究结果已被一些后续研究作为基础来使用。例如 Albert-László Barabási 团队4月发表的一篇预印本论文,就利用这篇Nature研究提供的数据,将新冠肺炎特效药的搜索范围缩小到了81种。


相关阅读:

Barabási组最新:网络科学大幅缩小新冠特效药搜索范围至81种

生物网络 | 集智百科



病毒蛋白与人体蛋白间的相互作用


论文首次系统地分析了新冠病毒蛋白与人体蛋白间的相互作用关系。这些相互作用是如何找到的呢?

首先,从病毒出发,克隆新冠病毒基因,并将基因导入到人体细胞中。病毒基因在人体细胞中表达形成27种病毒蛋白

然后,以这2种个病毒蛋白作为“诱饵”,找到和它们紧密结合的人体蛋白(结合不紧密的蛋白会在纯化过程中自动脱离)。实验发现了332个高置信度的病毒蛋白-人体蛋白相互作用,并据此绘制出蛋白质相互作用 (Protein-protein interaction, PPI) 网络

下图总结了上述实验的流程       Nature:构建新冠肺炎蛋白质相互作用网络,潜在特效药缩小至69种-集智俱乐部

图2:亲和纯化质谱法实验流程图



新冠相关蛋白的生物学意义


新冠蛋白质相互作用网络告诉了我们哪些有关病毒的生物信息呢?文章对实验得到的网络进行了四个方面的分析。


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图3:蛋白质相互作用网络的生物学意义分析


1. 基因本体富集分析(Gene ontology enrichment analysis):332个新冠相关人体蛋白涉及多种细胞过程,包括蛋白质转录、翻译、泛素化调节、入核转运和线粒体功能。

2. 组织细胞中表达量分析:在29种人体组织中,新冠相关人体蛋白在肺部组织表达量最高。这支持了新冠病毒优先入侵肺部组织的假设。

3. 对于病毒感染的响应:在感染过程中,病毒蛋白-人体蛋白相互作用对的丰度相关性高。这进一步验证了相互作用的可信度。

4. 对比其他病原体网络:在所比较的10种病原体中,西尼罗河病毒 (WNV) 和结核分枝杆菌 (Mtb) 所形成的病毒-人体蛋白网络和新冠病毒的网络最相似。



筛选干预蛋白质

相互作用网络的药物


药物通过作用于人体内的蛋白质(药物靶点)来产生治疗效果。在现有药物中,有哪些可以干预新冠相关的人体蛋白质呢?

文章搜寻了化学数据库、药理学指南等材料中的上万种已知化合物,查看这些化合物的靶点是否落在新冠蛋白质相互作用网络上。

研究发现了69个符合上述条件的已知化合物,其中包括29个获美国FDA(食品药品监督管理局)批准的药物,12个临床试验中的药物,以及28个临床前化合物。           
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图4:病毒蛋白-人体蛋白相互作用网络。红色为病毒蛋白,灰色为人体蛋白,橙色为药物靶点



筛选出的化合物是否有效呢?


研究团队目前已对列表中的47个化合物进行了生物测试(体外),并正在测试其余化合物。在测试中,首先将药物添加到细胞,然后用病毒感染细胞,观察药物的抗病毒活性。到目前为止,已有10种药物显示出抗病毒作用。这些药物分为两类:

1. 蛋白质翻译抑制剂:zotatifin和Ternatin-4,临床用于多发性骨髓瘤。这两种药物的制造商都宣布将开始新冠病毒临床试验。

2. Sigma受体调节剂:抗组胺药 (cloperastine和clemastine)、抗精神病药 (haloperidol和melperone)、抗疟药 (hydroxychloroquine)、激素 (progesterone)、抗焦虑药 (siramesine),以及1种临床前化合物。


论文以生物学为导向构建了新冠病毒蛋白-人类蛋白相互作用网络。进而通过网络中的靶点筛选候选药物。整篇文章建立在大量生物实验结果上,说服力强。


可以预见,后续会有大量网络医学、系统生物学、计算生物学等领域的研究基于此篇论文。“332个病毒蛋白-人体蛋白相互作用”,“69个候选药物”,或许会成为学者常备的数据集。



参考资料:

蛋白质相互作用网络经典文献:

Rual J F, Venkatesan K, Hao T, et al. Towards a proteome-scale map of the human protein–protein interaction network[J]. Nature, 2005, 437(7062): 1173-1178.

Stelzl U, Worm U, Lalowski M, et al. A human protein-protein interaction network: a resource for annotating the proteome[J]. Cell, 2005, 122(6): 957-968.

其他报道:

https://www.genengnews.com/insights/sars-cov-2-protein-interaction-map-reveals-drug-targets/

https://prelights.biologists.com/highlights/a-sars-cov-2-human-protein-protein-interaction-map-reveals-drug-targets-and-potential-drug-repurposing/

PPI网络可视化:

https://ppi.zoiclabs.io/#/



作者:刘世康

审校:刘培源

编辑:张希妍



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