利用症状发生前后的传播高峰，用非药物干预的方法遏制COVID-19大流行 | 研究速览

导语

天下苦新冠久矣。为应对疫情挑战，香港浸会大学的汤雷翰教授及其团队根据COVID-19感染者症状进展情况以及不同阶段的传播特点，综合了各种临床可观测量，提出了一种新的疾病传播模型架构。该模型不仅可以用来实时刻画新冠肺炎在人群中的传播和扩散，还可以定量描述密切接触者追踪、扩大筛检、社交距离、戴口罩等非药物干预方法对疫情控制所起到的关键作用。该研究成果于2021年2月19日在线发表于Nature Communications。
傅渥成 | 作者
邓一雪 | 编辑

论文题目
Harnessing peak transmission around symptom onset for non-pharmaceutical intervention and containment of the COVID-19 pandemic
论文地址
https://www.nature.com/articles/s41467-021-21385-z

1. 摘要

在很短的时间内，新冠肺炎（COVID-19）发展成为世界性的大流行病。由于新冠肺炎不仅会通过有症状的患者传染给其他人，还有可能通过在出现症状之前（pre-symptomatic）或者通过无症状（asymptomatic）的病毒携带者进行传播，这使得对该病的干预和遏制极具挑战性。基于已报道的感染病例研究，临床工作者和研究者们已经达成共识：症状出现前的传播或无症状传播是COVID-19的突出特点。
香港浸会大学的汤雷翰教授及其团队根据COVID-19的传播特点提出了一种新的疾病传播模型，研究成果发表在Nature Communications。这种模型不同于简单的贝叶斯参数模拟，而是根据病毒传播的特点及临床可观测量来设计模型架构，并运用物理的微扰展开方法简化再生率函数的表达式。通过数学模型的分析，论文得出了当疫情处在指数增长期时，处在病情发展各阶段的人群规模和相关传播风险的明确数学表达式。
这些结果有利于评估控制措施，切断传播链或降低社区的整体社会接触水平。这篇论文还将模型的预测结果与COVID-19在不同地区的第一波爆发时的真实数据进行了比较。
更重要的是，这一工作还讨论了通过密切接触者追踪、扩大筛检、社交距离、戴口罩、居家隔离等传播控制措施来降低基本再生数（basic reproduction number）R0。当这些非药物的干预措施组合实施时，它们将会极大程度地压低R0的数值，从而有效地抑制COVID-19的传播。例如，接触者追踪与公共场所戴口罩相结合，对抑制疫情增长有很强的立竿见影的效果；而在现实中，政府往往采取渐进式的干预措施，以减轻其对经济和民生的影响。利用这篇论文中提出的基于数据的疾病传播模型，可以在疫情爆发时为政策制定者提供重要的决策依据。

2. 模型和结果

在COVID-19的传播中，由症状出现前或无症状的病毒携带者所带来的传播是非常难以处理的。临床数据显示，在患者们出现症状之前，病毒载量就已经达到了相当高的水平 [原文文献6-8]。流行病学研究也发现，在COVID-19的最初爆发后不久，就出现了明显的症状前传播病例 [9-12]。由 Ferretti 等人进行的一项早期基于模型的研究 [原文文献16] 表明，仅症状出现前的传播就可以产生一个基本的再生数 R0,p = 0.9，接近维持疫情增长的临界值1.0。
这些结果都表明，症状前和无症状的传播应该作为疫情控制的重点。只有把握这一重点，才能准确描述新冠病毒的传播，并切有针对性地控制其扩散。基于此，本论文有针对性地提出了一种新的疾病传播模型。这种模型不同于简单的贝叶斯参数模拟，而是根据病毒传播的特点及临床可观测量来设计模型架构，并运用物理的微扰展开方法简化了再生率函数的表达式。
在COVID-19的传播中，疾病的传播在感染者 [原文文献7,8] 的症状发作时间前后达到高峰，如图1a所示的传染性曲线（左图）所示。这一传播特性，当对人群进行平均时，可以得到单位时间内传染的平均人数 𝑟(𝑡) （如图1a，右），这一曲线与患者发病时间的分布（onset time distribution）非常相似，用 𝑝o(𝑡) 来表示（图1a，中）。事实上，当病毒传播的时间窗口主要集中在症状发作时间附近时，可以得到下面的表达式 [原文公式1]：
r(t) ≈ RE 𝑝o(t+θS).
平均再生数RE设定了疾病在人群中的总体传播水平，它等于传染病首次进入社区时的基本再生数R0。当考虑各种干预和遏制措施时，它的实际值可以随着时间的推移而变化。移位参数θS（如图1a，右）可以用来调整传染性曲线的形状，它可以用来反映各种干预措施产生的影响，例如通过各种隔离措施延迟疾病的传播，这对应于更大的θS值。
值得一提的是，上文公式中所出现的参数都可以与实际临床的可观测量或者流行病学统计量联系起来，而模型中所采用的各参数（参见原文表1）也都是来自于相应的研究论文。因此，这篇论文提出的流行病传播的随机模型，与传统SEIR模型相比，不仅充分考虑了COVID-19所独有的传播特性，也考虑到了患者症状的进展情况。

模型如图1b所示。这篇论文将疾病的发展分为四个阶段，除了患者最终发展出症状的症状期（symptomatic）S以外，其余的3个阶段都发生在症状出现之前，它们分别是：非感染性潜伏期（latent）L，随后是感染性高峰前后的感染性阶段A1和A2。从感染当天开始，个体首先停留在潜伏期L，患者在这一阶段并不具有传染性，然后以速率𝛼L(𝑡) 进入到A1期。一旦进入A1期，患者的传染率为 𝛽A。在模型中，A1期的持续时间遵循泊松分布，退出率为常数𝛼A。随后，患者进入到A2期，在这一阶段，如图1b所示，患者的疾病传染率随着经过时间而逐渐减弱，这一阶段的持续时间为𝜃P。此后，患者开始出现症状，并进入症状期S。

通过准确划分疾病进展和传播的时间结构，不只有助于从临床数据中直接校准模型，也可以对各种实际的干预措施进行准确的定量评价。关于模型的解析推导（尤其是微扰展开方法的讨论）、参数的选择以及相关置信区间的分析方法，请阅读原论文的以及文章附录中统计和推导的相关部分。

图1 描述COVID-19传播、发展和控制的定量模型示意图。（即论文原图1）

图2 模型给出的定量预测结果。（即论文原图3）

根据这一模型，可以得到感染人数的增长率𝜆与平均再生数RE之间的关系，如图2a所示，图中还给出了相应的置信区间（CI），当𝜆 = 0.3/天时，RE = R0= 3.87。如图2b所示，还可以得到当感染者在感染后第t天时，处于四个阶段中每个阶段的概率。图2c则展示了当疫情增长速度为 𝜆 时，各个阶段中感染者的百分比，图中红色粗曲线表示症前期和症状期人群的界限。从图中可以看出，随着疫情增长速度的增加，无症状感染者和处在症前期的患者比例也会有显著的增加。

图3 用非药物干预的方法遏制COVID-19大流行。（即论文原图4）

尽管这篇论文采用了大量临床和流行病学数据进行建模，但相应的分析框架却具有相当程度的灵活性。通过调整模型中的一些参数，我们不仅可以利用该模型分析疫情爆发时处在病情发展各不同阶段的人群规模，还可以定量描述随着各种非药物的干预措施（如扩大筛检和隔离等）的引入和强化，无症状感染者以及症前传播的比重如何不断上升。下面，我们将简要介绍这篇论文中关于各种非药物的干预措施的重要结论。

为了切断社区内的传播链，世界各国政府采取了力度不一的措施，常见的措施包括：1）筛检和隔离感染者；2）接触跟踪（contact tracing）和隔离感染者的接触者。在筛检方面，通常要求与确诊感染病例密切接触的人员进行自愿或强制的感染检测，当检测结果为阳性时，则进行隔离。从图2b中可以看出，如果检测时间离感染日太近，受检者很可能还处于潜伏期，因此检测结果很可能是阴性；而如果测试进行得太晚，那么患者可能已经感染了其他人，利用这一模型，可以找到从感染日到测试日之间的一个最佳窗口。如图3a所示，这一窗口出现在感染日之后3天附近，如果能这一时间窗口内扩大检测，可以让病毒的平均再生数RE有最大限度的降低（更多细节请参考原论文及其附录）。

接触跟踪和隔离也是在控制病毒传播中常用的方法，如图3b所示，如果可以在短时间内对确诊者的密切接触者进行接触跟踪和隔离，那么可以最大限度地降低病毒的平均再生数RE。此外，如果考虑戴口罩与接触跟踪的结合，可以更有效地控制病毒平均再生数RE。如图3c所示，如果有更多人佩戴口罩、有更高比例的密切接触者被追踪和隔离，病毒的传播速度将会大大降低。
这个结论非常符合东亚地区人们的常识，然而围绕着“谁该戴口罩”这一问题，曾经在许多国家引起过不必要的争论甚至社会撕裂。这篇论文以及附录中关于口罩相关作用的分析从定量的角度支持了口罩对于疫情控制的有效性，相关结果引发了广泛的关注。在这篇论文上线arXiv平台之后（2020年3月），相关的结论不仅在学术圈被引用（参见本文最后「延伸阅读」部分的PNAS综述），也得到了许多国际媒体的报道，许多国家的防疫指南也引用了这篇论文关于口罩效果的有关结论（参见文后的插图），戴口罩成为了后疫情时代全世界人们共同的生活习惯。
图4 疫情爆发初期（2020年初）中国大陆COVID-19疫情的增长和遏制。（即论文原图5）

如图4所示，图中展示了2020年1月23日武汉封锁以来，湖北（图4a）和其它省市自治区（图4b）的每日新增确诊病例。疫情发展的三个阶段在图中用三种不同的底色标示：指数增长期（红色）、过渡（黄色）、下降期（绿色）。
这一模型考虑了无症状患者在疾病传播过程中的主导作用，能够定量地刻画自2020年1月23日武汉封城以来，各省份每日新增病例数展现出来的普适模式。在1月23日之后的第一周，每日新增确诊病例的增长速率约为λ=0.3；随后，在严格的追踪、检疫和隔离措施之下，经过了2到3周的过渡时期，疫情的蔓延得到了有效遏制。在疫情控制的最终阶段，每日新增的确诊病例数在一周之内最快下降10倍，而且不同省份的新增病例衰减曲线呈现出高度相似性（图4b中也将钻石公主号游轮的数据也包括在内）。
这一结果表明，在统一的疫情控制措施下，疾病传播存在着普适的统计规律。在疫情最先爆发的湖北省，由于疫情规模远远超出了当地的公共卫生体系的疾病控制能力，湖北省在过渡阶段持续的时间比大部分地区长大约两周。随着中国各地的医疗团队的支援以及更加严格的防疫制度的实施，湖北省的疫情最终得到遏制。
尤其是2020年3月3日之后的数据显示，湖北省新增病例的衰减曲线与其他省份的疫情收尾数据高度吻合，这表明在当时，湖北省的疫情也跟国内其他省份一样，得到了彻底的控制（图4b）。不同地区数据在后期近似指数衰减曲线有接近的衰减率（λ=﹣0.31），逼近了有效隔离能达到的极限速率，这一速率与感染者症状发展进程有关（更多细节讨论请参考原论文及其附录）。
图5 其他国家或地区的第一波COVID-19大流行。（即论文原图6）

类似的方法也可以用来研究COVID-19在世界上其它国家和地区的传播情况。数据分析发现，截止到2020年4月，一部分国家或地区成功地将传播控制在较低水平（图5a），一些国家或地区新增病例数的变化趋势也与中国疫情爆发初期的数据非常相似，以λ=0.3的速率持续增加（图5b），另外一些国家或地区在实施了严格的隔离管控政策后，疫情开始进入过渡期（图5c）。图5d展示了平均增长率随着累计确诊人数的变化情况。

3. 总结

图6 新加坡和波兰媒体对这一论文工作的报道（或引用）以及美国的防疫手册中对论文结果的引用

症状出现前的传播或无症状传播是COVID-19的突出特点。本文所介绍的数学模型特别针对这一特点，重点研究了COVID-19在症状出现前后的传播情况，模型得出了当疫情处在指数增长期时，处在病情发展各阶段的人群规模和相关传播风险的明确数学表达式。这些结果有利于评估控制措施，切断传播链或降低社区的整体社会接触水平。这一工作还讨论了通过密切接触者追踪、扩大筛检、社交距离、戴口罩、居家隔离等传播控制措施来降低 R0。当这些非药物的干预措施组合实施时，它们将会极大程度地压低 R0 的数值，从而有效地抑制COVID-19的传播。
这篇论文中所介绍的建模框架是直观和灵活的，可以很容易地将临床症状与人口层面的大流行病发展联系起来。当需要根据特定的社会环境和人口构成调整流行病模型时，这可能是一个重要的优势。论文估计的潜伏期分布与其他研究非常一致，而且预计不会随着时间的推移发生显著变化。因此，公式（1）可以作为探索疫情发展的时间结构的一个重要的出发点。方程中的移位参数𝜃S可以反映疾病从有症状的病毒携带者向有症状前的病毒携带者传播模式的变化，因此可以作为疫情控制的重要指标。此外，由于这一模型的灵活性，通过简单的修改，本文所提出的传播模型还可以被用于分析各种COVID-19突变种的扩散和控制。
利用这篇论文中提出的基于数据的疾病传播模型，可以定量描述密切接触者追踪、扩大筛检、社交距离、戴口罩等非药物干预方法对疫情控制所起到的作用，为政策制定者提供定量的分析结果作为决策依据。
事实上，这篇论文自从上线了arXiv平台之后，就已经对世界各国的防疫政策制定产生了一定的影响。在世界各国逐渐从疫情中恢复的今天，本文所提出的模型依然可以发挥重要的作用。例如，通过追踪本地区疾病的传播情况，该模型可以帮助决策者动态评估其防疫隔离政策的有效性，根据疫情的近期表现制定客观科学的管控措施，利于在对抗疾病传播的同时，恢复正常社会秩序和经济运作。
图7 论文所有作者的在线合影

延伸阅读Howard, J., Huang, A., Li, Z., et. al (2021). An evidence review of face masks against COVID-19. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(4).

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