导语


近期，北京大学李方廷课题组和武汉协和医院胡豫教授、梅恒教授等合作建立了一个定量模型，研究不同免疫器官内的免疫应答，并考虑了免疫细胞在不同免疫器官之间的迁移和趋化，从而更加全面地描述了不同类型新冠肺炎患者全身性的免疫反应。论文于2022年5月发表在细胞出版社（Cell Press）旗下交叉学科期刊Heliyon上。


研究领域：流行病研究，数学模型，免疫应答，细胞因子风暴

张京鹏、李键玮、 李方廷 | 作者

邓一雪 | 编辑



自2019年至今，新冠病毒 (SARS-CoV-2) 感染引起的新冠肺炎 (COVID-19) 在全世界范围内传播，已经成为全球公共卫生的巨大威胁。


新冠肺炎是一种非常复杂的疾病，会影响机体全身各组织器官的功能，并且在临床表现、病理特征、疾病发展过程等方面都展现出很高的异质性[1]。年轻患者往往症状轻、症状持续时间短，而年长患者大多病症重，并且伴随持续的淋巴细胞减少症、细胞因子风暴、中性粒细胞计数上升等免疫学特征[2]。此外临床的研究还发现，年轻患者的固有免疫反应较为迅速，而老年人在接种疫苗后激发的适应性免疫，无论是抗体反应还是表征T细胞的γ干扰素水平都较低[3, 4]。


数学模型已经被广泛应用于疾病研究，典型例子就是A. S. Perelson等研究者对艾滋病的数学模型研究[5, 6]。面对席卷全球的新冠肺炎，也有一些研究者用数学模型分析了新冠肺炎患者的免疫反应。Hernandez-Vargas等人用模型拟合实际数据，发现新冠病毒触发免疫反应比流感病毒更慢[7]。Sadria和Layton模拟了针对新冠病毒的药物的作用效果，指出早用药对新冠肺炎治疗很重要[8]。然而，对于在临床上观测到的与年龄相关的疾病严重程度的异质性，人们仍然缺乏系统、定量的描述和分析。


近期，北京大学李方廷课题组和武汉协和医院胡豫教授、梅恒教授等合作建立了一个定量模型，研究不同免疫器官内的免疫应答，并考虑了免疫细胞在不同免疫器官之间的迁移和趋化，从而更加全面地描述了不同类型新冠肺炎患者全身性的免疫反应。论文于2022年5月发表在细胞出版社（Cell Press）旗下交叉学科期刊Heliyon上[9]。


患者感染新冠肺炎后，新冠病毒通过侵染肺部上皮细胞进行扩增，同时导致上皮细胞死亡。病毒感染导致细胞死亡的同时，会引起损伤相关分子模式 (DAMP) 和病原相关分子模式 (PAMP) 的释放，激活固有免疫，引起中性粒细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞的反应。固有免疫激活后，抗原呈递细胞 (树突状细胞等) 会将抗原呈递给幼稚性T/B细胞，刺激幼稚性T/B细胞的增殖分化，激活适应性免疫反应，产生效应T细胞和抗体（图1）。


图1. 新冠病毒免疫应答的房室模型。(a) 免疫细胞和细胞因子在不同器官间流动的网络图，包括4个主要房室，分别是肺部淋巴结、外周血、肺部、远端淋巴结及脾脏，新冠肺炎患者的免疫反应主要发生在这4个房室中；(b) 肺部和次级淋巴器官中的免疫系统网络。


基于图1的免疫系统反应和循环网络，研究者构建了描述免疫细胞和细胞因子浓度随时间变化的常微分方程，进而模拟了免疫反应的动力学过程。研究者发现：通过改变抗原呈递细胞 (APC) 的激活能力以及幼稚性T/B细胞的充足程度，定量模型可以较好地描述不同疾病严重程度患者免疫反应的异质性，而这两者又是研究报道中与年龄相关的免疫力差异的重要因素[10-12]。图2中对四类患者的模拟结果显示，轻症患者的免疫系统中迅速的固有免疫响应能将病毒感染尽早地控制住；重症患者虽然固有免疫响应稍晚，但是后期强大的适应性免疫响应也将控制病毒的感染；对于危重患者，较慢的固有免疫响应无法及时激活适应性免疫反应，启动慢且强度低的适应性免疫无法压制病毒感染，导致大面积的肺部损伤。这时患者通常会合并细菌感染，进一步加剧固有免疫的反应，引发细胞因子风暴。


图2. 轻症、重症、危重存活、危重死亡四类患者感染新冠病毒后，模型模拟的肺部免疫动态过程。图例中APC表示抗原呈递细胞，CTL表示细胞毒T细胞，Ig表示抗体，Virus表示病毒，Bacteria表示细菌。


利用该模型，研究者进一步模拟了免疫细胞和细胞因子在次级淋巴器官、外周血和肺部的分布，特别是淋巴细胞的分布（图3）。结果表明：在感染前期，四类患者都会出现外周血中淋巴细胞数目的降低，这是淋巴细胞从次级淋巴器官通过外周血向肺部趋化的结果。在感染后期，随着病毒的清除，轻症和重症患者的外周血中淋巴细胞数目逐步恢复正常；对于危重患者，大面积的肺部损伤往往合并细菌感染，使得淋巴细胞向肺部持续趋化，并且后期骨髓来源抑制性细胞 (MDSC) 等因素导致患者全身的淋巴细胞总数下降，进一步限制了外周血中淋巴细胞数的恢复。定量模型的数值模拟也表明，对于全身淋巴细胞数能够恢复的危重患者，他们存活的可能性较大。


图3. 不同器官中淋巴细胞数量的动态过程模拟。左上为轻症患者，右上为重症患者，左下为危重存活患者，右下为危重死亡患者。


以上的分析主要是基于四类典型患者的参数，研究者进一步利用模型分析APC的激活能力（1/Ki表征）和幼稚性T/B细胞的充足程度（K表征）如何影响免疫过程。研究者以外周血IL-6浓度的对数值为横坐标、外周血淋巴细胞浓度为纵坐标构建平面，在平面上计算拟势，并画出拟势景观（图4）。通过拟势景观图可以看到，对于APC激活能力较强且幼稚性T/B细胞充足 (K=1.5, 1/Ki=1.5) 的情况，平面上的轨迹是一条闭合曲线。由于平面上只有一个吸引域，就是初始状态对应的点，因此随着时间的演化，系统倾向于回到初始状态，反映了患者的康复。对于APC激活能力较弱且幼稚性T/B细胞不充足 (K=1, 1/Ki=1) 的情况，拟势景观出现变化，在平面的右下角出现了一个新的吸引域（A点）。系统有可能演化至A点处的吸引域，对应低外周血淋巴细胞浓度、高外周血IL-6浓度的状态，即疾病严重的状态。对于APC激活能力更弱且幼稚性T/B细胞更为不足 (K=0.7, 1/Ki=0.7) 的情况，在A点和起始点之间拟势升高，阻止了系统演化至起始点，因此系统倾向于演化至A点，反映了患者未能康复。研究者从理论上预言了，APC激活能力弱、幼稚性T/B细胞不足的患者较难恢复，并通过拟势景观展示了其中的动力学机理。


图4 不同APC的激活能力（1/Ki表征）和幼稚性T/B细胞的充足程度（K表征）条件下的拟势景观图。


目前该循环模型提供了一个定量模型框架，较好地描述了免疫系统抵抗新冠病毒感染的反应。由于模型中动力学参数的数量较多，虽然研究者通过临床患者数据对大多数参数进行了较有效的范围估计，但是依靠患者的外周血数据不足以拟合出大部分参数的数值。因此很多参数的数值不是很精确。本论文的研究者希望本工作能引起基础医学和临床医学研究者的关注，通过更多的动物模型和临床数据完善现有模型框架。尤其是，如果能够通过动物模型实验得到次级淋巴器官和感染部位的免疫指标数据，就可以对模型参数进行更精确的估计和拟合。


北京大学物理学院、定量生物学中心李方廷副教授和武汉协和医院血液科胡豫教授和梅恒教授为论文的共同通讯作者。北京大学物理学院李键玮、武汉协和医院吴江华博士和北京大学物理学院张京鹏为共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等机构的支持。



参考文献

1. Cordon-Cardo, C., et al., COVID-19: Staging of a New Disease. Cancer Cell, 2020. 38(5): p. 594-597.

2. Wiersinga, W.J., et al., Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA, 2020. 324(8): p. 782-793.

3. Collier, D.A., et al., Age-related immune response heterogeneity to SARS-CoV-2 vaccine BNT162b2. Nature, 2021. 596(7872): p. 417-422.

4. Schwarz, T., et al., Delayed antibody and T-cell response to BNT162b2 vaccination in the elderly, Germany. Emerging Infectious Diseases, 2021. 27(8): p. 2174.

5. Bonhoeffer, S., et al., Virus dynamics and drug therapy. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997. 94(13): p. 6971-6.

6. Perelson, A.S. and R.M. Ribeiro, Modeling the within-host dynamics of HIV infection. BMC Biol, 2013. 11: p. 96.

7. Hernandez-Vargas, E.A. and J.X. Velasco-Hernandez, In-host Mathematical Modelling of COVID-19 in Humans. Annu Rev Control, 2020. 50: p. 448-456.

8. Sadria, M. and A.T. Layton, Modeling within-Host SARS-CoV-2 Infection Dynamics and Potential Treatments. Viruses, 2021. 13(6).

9. Li, J., et al., A multicompartment mathematical model based on host immunity for dissecting COVID-19 heterogeneity. Heliyon, 2022: p. e09488.

10. Loske, J., et al., Pre-activated antiviral innate immunity in the upper airways controls early SARS-CoV-2 infection in children. Nat Biotechnol, 2021.

11. Zheng, Y., et al., A human circulating immune cell landscape in aging and COVID-19. Protein Cell, 2020. 11(10): p. 740-770.

12. Paschold, L., et al., SARS-CoV-2 specific antibody rearrangements in pre-pandemic immune repertoires of risk cohorts and COVID-19 patients. J Clin Invest, 2020.


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