Nat. Commun. 速递：蛋白质折叠转换网络的设计和角色塑造

关键词：蛋白质折叠，突变与演化，临界状态

论文题目：Design and characterization of a protein fold switching network

论文来源：Nature Communications

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-36065-3

最近，研究人员在设计编码稳定、独特蛋白质结构的氨基酸序列方面取得了显著进展。更好地了解蛋白质折叠密码的模糊性，将有助于更好地理解蛋白质如何进化，突变如何与疾病相关，以及如何将功能注释到未知结构的序列。如果蛋白质折叠密码被真正理解，就有可能预测和设计在构象上发生深刻转变的蛋白质。从氨基酸序列数据了解天然折叠开关蛋白，预测天然折叠开关蛋白方面已经取得了重大进展。在不同褶皱之间的界面上设计蛋白质已经成为可能，但仍然是一个艰巨的挑战。设计能够在不改变四元结构的情况下切换折叠的单体蛋白质，是特别具有挑战性的，并且需要更好地理解蛋白质内部是如何使平衡从一个折叠和功能转向另一个折叠和功能的。

图1. 开关结构和功能概述

为了更好地了解氨基酸序列如何编码蛋白质结构，这项研究设计了连接三种常见褶皱（3α、β−grasp 和 α/β−plait）的突变途径。使用核磁共振谱学确定了路径中高序列相似性交叉点（节点）的蛋白质结构，并对其稳定性和功能进行分析。

图2. 设计从 α/β−plait 蛋白酶抑制剂到 3α HSA 结合蛋白的转换。图为 A_1 和 S_a1 的结构和动力学。

图3. 工程S/A，S/B和A/B节点的序列折叠关系。稳定折叠之间的转换可以通过单个氨基酸突变或删除/附加稳定 S 折叠的末端序列来诱导。蓝色表示 S 折，绿色表示 B 折，红色表示 A 折。灰色箭头连接没有折叠开关的重新设计的蛋白质。

为了生成节点，将编码较小的折叠的氨基酸序列嵌入到较大的折叠的结构中，并设计出与两组本地相互作用相适应的新序列。这就产生了在较小形式中具有 3α 或 β−grasp 折叠，但在较大形式中具有 α/β−plait 蛋白质对。此外，嵌入较小的对抗性折叠在较大的折叠中产生了临界状态，从而使单个氨基酸的替换可以改变其折叠和功能。这些结果有助于解释蛋白质折叠代码中潜在的模糊性，并表明新的蛋白质结构可以通过突然的折叠切换而进化。

综上所述，在一个由在两个褶皱之间形成临界点的高同一性节点组成的网络中连接三个公共褶皱是可能的。就像在其他复杂系统中一样，蛋白质在临界点附近的微小变化可能会对褶皱的填充方式产生“蝴蝶效应”。蛋白质折叠编码的这种特性意味着具有多种折叠和功能的蛋白质可以存在于高度相同的氨基酸序列中。这表明，新的褶皱和功能的进化有时可以遵循不间断的突变途径。

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