2019.1.18 《Science》封面

今天《Science》封面刊登了“清晰度达到纳米级的果蝇大脑成像”，对脑科学研究具有里程碑式的意义。该研究由麻省理工学院（MIT）和霍华德休斯医学研究所（HHMI）实验室共同完成。

参与该项目的2014年诺贝尔化学奖得主Eric Betzig教授本人也没有想到这个实验会成功。

Betzig教授目前任职于加州大学伯克利分校，担任分子与细胞生物学与实验物理系系主任，同时也是美国劳伦斯国家实验室的成员。

显微镜成像技术的突破

本文的共同第一作者Ruixuan Gao博士和Shoh Asano博士是霍华德休斯医学院（HHMI）教授Ed Boyden在麻省理工学院（MIT）实验室的成员。他们想用Boyden团队显微镜对大脑样本进行放大，原理利用化学方式使之像气球一样膨胀至平常的四倍，该技术称为“扩张显微镜”（expansion microscopy）。

但为拍摄更大的组织块，看到跨越数毫米甚至更多的完整神经回路，需要一种高速、高分辨率、相对温和的显微镜，这种显微镜在完成成像之前不会破坏样本。

于是，他们求助于Betzig教授。

由于在显微成像技术上的突破，Betzig教授曾获得2014年的诺贝尔化学奖。Betzig教授的显微镜叫做“晶格层光显微镜”（lattice light-sheet microscope），以3D的方式对敏感的活细胞的快速亚细胞动力学进行成像。

Gao和Asano提出将这两种显微技术结合起来，快速的实现大面积脑组织的详细图像。

Betzig教授表示，“我最初听到这个方案感觉太粗糙了”，但他还是邀请了Gao和Asano来尝试。

“我本来想让他们看我的想法是对的，没想到，最终看到的图像的数据质量让我惊讶”。

之后，Betzig教授小组与Boyden教授小组开展紧密的合作，对果蝇和老鼠的整个大脑皮层厚度的部分进行成像。他们的组合方法提供了高分辨率和可视化任何想要的蛋白质的能力——而且速度也很快，大约是其他方法的1000倍。

老鼠大脑皮层，树突刺从神经元的分支中伸出。

来自：Gao 2019年1月18日《Science》

他们曾于2018年1月17日在《科学》杂志上发表了报告。“我们每天能至少成像10个苍蝇的大脑，”Betzig说，“这样的速度和分辨率将允许科学家们不断提出新的问题，比如果蝇大脑回路是如何变化的”。

绘制纳米级精确的大脑地图

Boyden教授的团队梦想绘制一张大脑地图，其精细程度可以在电脑上模拟。

“我们在成像性能上已经跨过了一个门槛”，他说，“这就是我们如此兴奋的原因”。

这项成像技术组合不仅让科学家逐步扫描更多脑组织，而可以扫描整个大脑。

在人类身上，800多亿个神经元中的每一个都连接着数千个神经元。这些地图可以帮助科学家发现大脑疾病的起源，建立更好的人工智能，甚至解释行为。

“这是神经科学的圣杯“。

复仇者联盟级别的合作

在过去的两年里，Gao和Asano花了几个月的时间在Betzig实验室工作，他们与生物学家、显微镜学家、物理学家和计算机科学家一起在校园里捕捉和分析图像。

“这就像是复仇者联盟级别的合作”，Gao说。

Yoshinori Aso和FlyLight团队提供了高质量的果蝇大脑样本，Gao和Asano负责对样本进行扩展，在每个大脑中收集了大约5万块数据，形成了3d拼图。这些图像需要复杂的计算机缝合，才能把碎片拼在一起，这项工作由Stephan Saalfeld和Igor Pisarev领导。“Saalfeld和Pisarev拯救了我们”，Betzig教授说，“他们处理了图像处理的所有可怕的小细节，并让它在多个太字节（terabytes）数据集上工作。”