导语


生物有机体生活在复杂的环境中，同时受到环境的促进和限制。比如在三维几何空间中，DNA一维的线性结构更有利于信息存储和读取，而折叠成三维空间结构对于基因转录的调控则至关重要。为了适应这种复杂性，生命的关键原则是，只要环境可以提供的东西，就不会由系统亲自制造，而是形成不同层级的复杂网络，让一个过程调节和控制其他过程，依赖复杂的环境而生。例如，动物们将维生素的生产外部化，只储存如何获取含有维生素的食物的信息；积极利用地球的重力；原本独立的线粒体被合并到真核细胞中用于新陈代谢。

 
2021年6月，德国马克斯·普朗克科学数学研究所所长、数学家 Jürgen Jost 发表文章“生物、几何和信息”，探讨了数学，尤其是几何学对生命复杂系统的基本作用。以下是文章的翻译。


研究领域：理论生物学，生命复杂系统，演化，控制与调节，几何结构，交互作用和网络，信息

Jürgen Jost | 作者

十三维 | 译者

邓一雪 | 编辑


论文题目：

Biology, geometry and information

论文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s12064-021-00351-9


目录

摘要

引言

生物学和数学

三维几何学

交互作用、网络和超图

调控

基本论点

进化

  



摘要




本文的主要论点是，有机生命的关键特征是一种可以控制和调节其它过程的生物过程，且随着时间推移还能保持这种能力。这种控制可以多层级且互馈式发生在三维空间中。这意味着生物过程中必要利用的信息只关乎控制，而非控制过程的内容。其它过程可能比控制本身、事实上也必然要复杂得多。特别是，每个生物过程都还得借鉴开发自身环境的复杂性。

 



引言




这是一篇关乎现代生物学的基本概念和数学在生物学中所能扮演角色的文章。
 
传统上，有两点被认为是生命的基础或基本组成：繁殖和新陈代谢。演化的概念把重点放在第一点繁殖上。一些现代版本，如自私基因的概念，很受大众欢迎，但却没有抓住生命的复杂性。生物繁殖的一个重要特性是信息的传递，而非物质结构的传递。而其它方法，如自创生或远离热力学平衡的动力学，则更加强调第二点新陈代谢，即维持一个生物有机体并防止它解离。新陈代谢需要持续流入物质和能量，而非仅仅信息流。
 
在这篇文章中，我希望发展出一种将这两个方面相互结合和交织的概念。我将提出，生物生命的关键特征是对过程的控制和调节。这可以以层级和互馈的方式发生。基本过程本身是物质性的，发生在时间和空间——事实上是三维空间中。后者将赋予几何学一个比理论生物学通常所认可的更基本的作用。对过程的控制和调节，虽然会依赖于物质干预，但依然需要选择关于哪些过程和如何控制这些过程的信息，以便满足控制器建立和维护其结构的需要。重要的是，控制器会因此将其大部分需求外部化，并使自己依赖于其环境中复杂的其它过程。

复杂的生命只能在复杂的环境中生存。在许多方面，这个环境必须比控制器本身更复杂才行。一个极端的生物例子是病毒，它本是一种简单机制形成的实体，但为了达到自身增殖的目的可以控制可能非常复杂的生物体。但控制也能简单地利用基本物理规律，包括如重力或三维空间属性等。一般原则是，只要能由物理、化学、生物或可能社会环境提供的东西，就不必由系统亲自制造。由于这一原则可以在生物学和社会领域中反复出现，因此可以以分等级的方式建立起越来越复杂的结构，或以互馈的方式相互依存。正如 Laubichler 和 Renn（2015）所强调的那样，通过塑造和利用外部过程来取代内部过程的外部化，以及通过对原本独立过程进行更严格的控制实现的内部化，二者是相辅相成的。事实上，在前者的理论中，这被描述为生态位构建（niche construction）与调节网络之间的相互作用。
 
本文是我在「生命的几何与现象学——数学化、复杂性与个体化的局限性和可能性」 会议上发言的扩展版本。我感谢 Luciano Boi、Carlos Lobo 和 Giuseppe Longo 组织了一次非常具有启发性的会议。此外我还感谢与 Klaus Scherrer 在分子生物学概念基础上进行的鼓舞人心的合作，以及和 Manfred Laubichler 等其他许多人激动人心的讨论。

 



生物学和数学




几何学、信息学、动力学等，这些导论中出现的基本概念，都是数学概念。因此，我们将系统地利用数学思想。为了说明这一点，我们需要首先讨论一个基本问题：数学能对生物学做出什么贡献。一般的说法可能是：
 

  • 检测数据结构的方法；

  • 生物物理过程的动力学模型及分析；

  • 抽象概念分析。
 
显然，这些方法在非常不同的层次上运作。因此，让我们更详细考虑一些可能的数学方法。然后我们将看到，在某种意义上，它们贯穿了前面列表的所有不同层次：
 
  1. 信息论：在这里，生物的基本问题变成了「什么信息是相关的」。即，这种信息只有在与所涉及生物实体相关的情况下，通过指引生物生存、维持或繁殖，才能获得其价值。
  2. （三维）几何学：生物发生在三维空间里这一事实很重要，但在理论生物学中往往根本没有涉及。不过，在 Bailly 和 Longo（2011）工作中，这点被清楚揭示和探讨了。三维空间能够同时促进和约束生物过程。较少的维度提供的空间排列或相互作用可能性太少，但较多的维度又可能不足以约束生物过程以防止它们瓦解。
  3. 生物物理模型和动力系统。这里，一个重要的问题是关于生物模型的适当详细度。事实上，更详细的模型有时会比更粗糙的模型产生更不准确或具鲁棒性的预测。其中有些情况可能只是过拟合，但更深层次的原因还没有从生物学角度被系统地理解。

  4. 网络分析及拓展，如单纯复形或超图（simplicial complexes or hypergraphs）。在这里，生物网络和其它网络分析中一个被普遍忽略的重点是边表示关系，而非顶点，应该成为网络分析的基本对象。特别是，网络分析中使用的量应该给边赋值，而非给顶点赋值。

 
 



三维几何学




生物结构在空间中存在并发生相互作用。空间是三维的，尽管从生物体角度来看并非欧几里得式，且由于重力在地球表面只作用在一个方向，因此陆地生物的机动性（mobility）和交互程度往往被限制在更像二维上。但在细胞尺度上，它的作用就变小了。不管怎样，生命最重要的结构之一 DNA，是以一维方式排列的。

何以如此？并非三维故，因三维物体内部不能直接读取或复制；非二维故，是因线性结构更适合顺序、时间上的处理。反而由于有组装多肽的核糖体那样的瓶颈会需要一维。同理，当复制以顺序、时序式进行时，似乎更不容易出错，而且更节能，不像在复印机中同时处理那样。此外，当复制按顺序进行时，相同的复制分子和结构可以被重复使用。当然，无论DNA本身还是其产物，这些多肽都会具有某种三维形态。对构成蛋白质的多肽来说，这对它们的生物功能至关重要，通过这种方式，特定的意图得以表达在与其它物质的相互作用中，或反之屏蔽这种相互作用。对DNA来说，正如 Boi (2011) 所强调的那样，空间排列对于基因转录的调控至关重要。例如，通过适当的空间组织，应同时转录的基因组区，即使在DNA上的内在线性距离很大，也能被带入到相邻空间中，从而促使共同调节。这正如 Képès 和 Vaillant (2003）所提出的，虽然他们一开始的螺线管模型可能过于简单。DNA的空间组织肯定不是一眼望去那样无规律，也不像第一个提出的模型中那么有规律，而是肯定由特定的蛋白质非常周密地组织起来。
 
对RNA来说，它不仅是DNA和蛋白质的中间产物，也是调节和处理的关键实例（包括一系列催化作用），第二种构造很重要，通过线性序列中互补的核苷酸对的键得以实现。其中大部分加工过程是通过与特定蛋白质相互作用来调节的，在 Jost 和 Scherrer（2014）中，已经提出了一种组合编码方式。反过来，RNA分子也可以充当脚手架的角色，将特定的蛋白质组聚在一起，诱导它们发生功能互动。而对这种作用，二维结构似乎最合适。
 
因此，一幅漫画可能会画着说：我们是从一维的DNA（信息存储），通过二维的RNA（调节和处理），变成了三维的蛋白质组（细胞功能）！当然，正如上述讨论，DNA也是以三维方式组织的，RNA和蛋白质则不仅有三维形体，还以三维方式交互作用。
 
后一点表明，三维几何不仅对如蛋白质或DNA这样的单一结构，对结构之间的作用也很重要。它同时促进和限制了相互作用。在三维中，物质能比在更高的维度中更容易找到对方，虽然同时也有种种交互限制（这一点参见 Bailly & Longo 2011，P122）。例如某种物质占据了空间中的某个位置，那么这个位置就不能再被其它物质进入。（译注：根本限制来于量子力学的泡利不相容原理，对费米子如夸克和电子组成的系统，不能有两个或两个以上粒子同时处于同一量子态）。这种效应并不总很是容易获得。
 
让我们考虑下 Walter Schubert、Andreas Dress 及合作者 toponome 项目的例子（Schubert et al.2006）。他们通过反复染色和漂白细胞切片，记录了该切片中大约100个蛋白质的位置，特别是获得了它们共同位置的数据。这些数据通过单纯复形进行排序：如果以顶点表示的两个相应的蛋白质经常出现在相邻位置，则两个顶点以边相连。这里可以设置一些阈值，如这些蛋白质大概多频繁一起出现，才证明它们总共同出现再引入相应的边。类似地，当三个相应的蛋白质经常一起出现，而非仅仅它们中每对蛋白质时，就可以插入二维单纯复形，即一个三顶点的三角形。对更高维的单纯复形也同样如此。蛋白质只在空间上接近时才相互作用，因此当它们共现时，这种单纯复形就代表了相互作用模式的某种几何骨架。当然，其相互作用是通过化学亲和力（chemical affinities）来实现的。这反过来又引出了一个问题，即在这些潜在的化学反应中，哪一种是在细胞中实际实现了的。三维几何学会阻止某些化学上可能发生的相互作用，毕竟并非所有的相互作用都能在空间中同时发生。这样接下来的数学问题就是，这给我们刚才描述的单纯复形的拓扑结构带来了怎样的约束。为研究这种单纯复形，Betti数 (Betti numbers，代数拓扑中的同调群维度，参见 Jost (2015) [14])，和几何不变量如拉普拉斯光谱（Laplacian spectra，Horak & Jost 2013）被用于定性比较不同病变细胞的共同定位模式（例如，健康与病变的细胞）。
 
在另一尺度上，大脑组织也是三维的。由于不是每种结构都能在空间上与其它结构相邻，更远的结构就需要用生物性的「线」连接。通过线缆传输信息需要时间，这就会降低信号进入大脑的处理速度。加厚线缆虽可以提高速度，但这样一来，特定区域内可以容纳的线缆数就会减少。因此，对于各种皮层和皮层下结构的编排和它们之间的布线，存在一个最优化问题，以便尽可能快地处理最重要的信号。但由于这些信号的重要性及对它们反应的充分性可能相当不一致，因此还必须在各种数据的处理效率之间作出权衡。在不同的结构限制和历史偶发事件驱动下，生物演化出了不同的大脑结构，从头足类动物的分布式大脑、到哺乳动物错综复杂的折叠式新皮层，后者位于小脑、基底神经节和海马体之上，并与进化中更古老的结构相互作用。鸟类的大脑比哺乳动物的要小得多，更重要的是它还更轻，虽然结构有所不同，但却具有相当高的智力水平。我们可能会问，生物进化为大脑的空间组织能找到多好的解决方案？或者是否有另一种完全不同但更加系统化的设计，对当前有大脑的生物体必须处理的问题更有优势？
 
一个封闭的表面可以保护其内部免受外部影响或扰动，这种不可触及性既有积极的一面，也有消极的一面。明显的积极方面，例如在 Maturana 和 Varela 的自创生理论中强调的，是细胞壁阻止了细胞分裂，同时有选择性的渗透使所需的物质能够流入。但这样，与不应该或不能进入细胞的外部物质的相互作用，就需要通过细胞壁上的受体和内部信号级联来调节了。
 
我们记得，在细胞内部，DNA本质上不可能是三维的，否则它就不可能被转录和复制。

因此我们的结论是，信息、调控和几何结构是相互交织的，每一种理论论述都应该牢记这点。
 

 



交互作用、网络和超图




蛋白质的共定位模式会建成时间快照，后者构成了代谢或其它生化反应的前提条件或表示结果。在这些蛋白质可能催化的反应中，还会涉及到其它物质。但这些生化反应集并不是单纯复形，而是化学超图。
 
这种结构有两组顶点，分别代表离析物（educts，原料成分）和产物，由代表化学反应的超边连接。这些顶点集不必不相交，因为催化剂可以同时被算作反应的离析物和产物。Jost 和 Mulas（2019）已经开始对这种化学超图进行正式分析，它可以通过拉普拉斯谱或度量曲率（metric curvatures）分布来解析。此外化学反应网络会受化学计量学的约束。在这方面，St.Schuster 等人发展了一种将代谢途径分解为基本模式的理论（见 Klamt and Stelling 2003; Schilling et al. 1999; Schuster et al. 2000; Schuster and Hilgetag 1994)。外部成分和能量（由ATP提供）的可用性和反应速率，以及空间组织，都限制了代谢能平行或顺序生产的数量。当然，其中协调、管理和控制依然是必要的。
 
 



调控




正如我们已经看到的，生物过程调控原则上可以通过空间邻近（几何学）或联合信号（信息）来实现。二者都没有备选方案，但可以灵活组合。其中空间交互可能具有双重作用。让我们再回顾 RNA 和蛋白质（RNPs）互动的例子，有两种可能的功能作用：
 
  1. RNA 作为蛋白质相互作用的脚手架。由此，一种细胞的特定空间组织可以指导相互作用的特异性，或

  2. 通过一种组合编码调节基因表达，用来协调特定基因集合的表达。

 
第一项再次强调了拓扑学的作用。因此，Klaus Scherrer 和我本人提出了一个术语「调扑」 （topon），用于表示具有调节意义的几何构型。Scherrer 和 Jost（2007a,b,2009）则系统地阐述了第二项内容。一个重要的生物学原理是，（pre-）mRNA 只有在一些结合的蛋白被移除后才能进一步加工。也就是说，去除特定mRNA集合所共有的个别蛋白质，能够协调激活特定的基因组。

在这里，我们会看到组合数学的威力（Jost and Scherrer 2014）。这些蛋白质的结合基序包含在 RNA 序列中，因此同一段RNA可能既有编码又具有调控作用，为此我们提出了这种调控基序叠加在编码序列上的术语「序因」（genon）。一个mRNA大约有20个这样的蛋白质结合点，每个结合点都与其它一些RNA共享。因此，以5个结合位点为例，有一组特定的mRNA具有所有的共同点。当所有的结合位点都被其相应的蛋白质占据时，mRNA就不会被进一步处理，而会处于某种休眠状态。然而，当一定数量的，例如5个，这些蛋白质被移除时，mRNA就会被进一步加工并转化成多肽。因此，当一些信号即这5个蛋白质从它们的所有结合位点上移除时，一组特定的mRNA被转译出来了。换句话说，我们有一些组合方案，使细胞能够根据特定的要求，转译一组特定的基因。所涉及的数量，不同的结合位点，每个mRNA的结合位点和需要去除处理的蛋白质，皆如此，会存在大量的组合可能性。（详见 Jost and Scherrer 2014, Jost 2014）
 
这背后的原理可以更抽象地表述为抑制的抑制。DNA的自然倾向是被转录成RNA，而RNA的自然倾向是转录成蛋白质，蛋白质执行其功能，然后细胞增殖。但是，如果一个细胞中的所有RNA都被转译，所有的蛋白质都将是活跃的，组织或有机体中的所有细胞都会增殖，那就会造成彻底的混乱，细胞或有机体功能都会变得失调。在任何特定情况下，只有一小部分且特定的部分应该是活跃的或增殖的。因此，作为一般规则，活性应该被抑制，只有当情况需要时，这种抑制才应该被抑制。因此，细胞中的大部分DNA不能用于转录，而是被异染色质（heterochromatin）屏蔽。如前所述，RNA的转译是由蛋白质或其它非编码RNA抑制的。对于蛋白质，我们有变构抑制（allosteric inhibition，Monod et al. 1963），即另一个蛋白质结合到一个蛋白质的非功能区，从而抑制其活性，在蛋白质可以变得活跃之前，其它蛋白质需要被移除，通常由另一种蛋白质移除。
 
生物体内细胞无节制地增殖就是癌症，但正如 Longo（2018）所主张那样，为了理解癌症，认为一切都由DNA操控的范式、特别是DNA突变导致了细胞无限增殖是不充分的，人们更应该理解的是，究竟是什么调节机制抑制了对细胞分裂的抑制。类似观点在所谓的进化医学中也被广泛讨论。另外，在社会性动物中，通常会抑制群体成员的繁殖，只允许一些极少数被选中的个体产生后代，尽管在这里我不想讨论群体选择（group selection）这一有争议的问题。
 
 



基本论点




现在，我们将阐述我们的基本论点（不同背景请参见 Jost 2019a,b），并探讨其推论。
 

论点 1：

生物学的关键原则是，一个过程可以控制和调节其它过程。
 

例子：

  • DNA上的启动子、抑制子等位点对编码区没有特异性，但反映了调节机制；
  • 在RNA水平上有许多一般组合调节机制（不同RNA、RNA和蛋白质之间的相互作用），其中一些在调控一节已有阐述；
  • 同源异形基因（Hoxgenes）是跨物种的一般调节机制（Gehring 199）；
  • 变构调节原则在调控一节也已阐述；
  • 昆虫有一种一般的、非特异性的调节机制，将感觉输入转化为运动活动。因此它们可以灵活地将传感器与执行器结合起来；
  • 在「进化-退化」（Evo-Devo，可以看作是对新达尔文范式的挑战）的研究方向中，关键是控制机制的重组（例如见 Carroll et al. 2005; Laubichler 2007）。
 
这些例子将我们带到下一个论题。
 

论点 2：

这些受控过程的内容只有在服务于控制过程的情况下才重要。

这暗示着「什么是相关信息？」这个问题的提出。它将导出一种生物信息的新概念。
 

论点 3：

相关信息（relevant information）是仅仅用于调节和控制所需的信息。它可能非常少，但是生物系统需要能够存储、记忆或保存这些信息。
 
让我们来讨论一些实际例子和应用。
 
  1. 最开始的病毒也许是最极端的例子，只需要「知道」如何找到一个宿主，再将DNA或RNA注入到宿主细胞。因此病毒的遗传信息可以很短。病毒会控制宿主的新陈代谢过程，以确保复制自身，过程如何运作倒是无关紧要的。
  2. 高等动物，例如哺乳动物，在进化过程中可以选择哪些代谢产物需要自己制造，哪些只需作为食物摄入。维生素是个典型例子。它们是新陈代谢的必需品，但生产却是外部化的。因此，动物就不再需要在自己基因组中储存与之相关的代谢过程信息，而是储存如何获取含有必要维生素的食物的信息。
  3. 上述两个例子的一个共同点是，生物有机体或过程（姑且把病毒复制也看作是一种生物过程的话）依赖于一个可能比自己复杂得多的环境。有关如何生产维生素的代谢信息可能比寻找适当食物来源的信息量要大得多，但生物体或过程只需要后者。
  4. 生物有机体不仅利用环境中的其他有机体或过程，而或许更为基本的是，它会利用物理规律。例如，在许多动物的运动中，重力是被积极利用的。我们的身体适应在非常特殊的重力作用下行走。机器人技术最近也学会了利用重力，而非去精心设计行走机器人所有关节的位置。这就是所谓的具身化（embodiment）。
  5. 既然生物有机体既依赖于复杂的环境，又依赖于物理规律的运行，那么我们能否在其它星球上建立人类的生活就令人怀疑。虽然我们可以控制其它物理参数，如温度或氧气供应，但我们的身体并不适合在不同的重力强度下工作。无论我们能够创造出什么样的人工生物环境，它都不足以长时间维持人类的生命。
  6. Ashby 的必要变异度定律（law of requisite variety，Ashby 1956）是不正确的。该定律说，一个系统需要保持足够的多样性来匹配所有的外部扰动，若它要在这些扰动下保证持续存在。事实上，根据我们的理论，系统需要的东西要少得多。它只需要控制某些过程，或直接控制那些产生扰动的过程，或控制其它处理这些扰动的过程即可。
  7. 前面的大多数例子和论点都提出了外部化的实例，即当外部过程被创造或利用来为相关生物体执行某种功能时。许多这样的例子都是生态位构建的实例，正如 Laubichler 和 Renn (2015) 所指出的。反之亦然，外部过程被内部化也同等重要。例如，真核细胞中的线粒体起源于生物实体，本质上是原本独立的细菌，但后来被合并到那些真核细胞中用于新陈代谢过程。更广泛而言，调节网络正变得越来越复杂，以控制越来越复杂的内部过程。
  8. 同一方向上，为什么模拟蛋白质折叠如此困难的问题，答案可能并非在物理（具有许多亚稳态能量景观），而是真正生物的：能量景观（energy landscape）的进化是为了提供在不同构象（conformations）之间切换的灵活性。

  9. 生物过程既能在不同层次上控制和彼此调节，也能同级间相互调节。过程和约束可以在时间尺度之间和之内转变彼此角色（Montévil and Mossio 2015）。也就是说，对什么是被控制和调节的，什么在被控制，可能取决于视角。这种互馈性是生物生命的一个基本方面，从细胞和生物体内，直到甚至生物圈的规模。

 
因此我们看到，从以上这些论点的角度，许多非常不同的生物现象就能在概念上落地，并获得进化的意义。

 



进化




从生物进化的角度来看，最重要的过程是繁殖。繁殖的基本增长规律是由指数函数给出的。当指数为正时，繁殖的族系及各种产物都在扩张，谁的指数最高，就扩张得最快，能胜过他者。但是为了扩张，过程需要从外部吸取物质和能量。由于二者都是有限的，这就不可避免地导致了对稀缺资源的竞争。
 
根据达尔文范式（Darwin 1985），竞争导致选择。成功的物种会扩张。显然一块石头不能扩张，但一个生物物种（或一个细菌群落、一个病毒群）可以，因为它的成员都可以控制自身之外的过程。控制的繁衍需要信息传输。与物质或能量不同，信息不遵循守恒定律，因此一个生物体可以产生许多后代。在生物信息传输（Jost 2020）中详细分析了这一主题，信息既需要也要确保一定的规律性或可重复性，因为传输的信息不能被过度修改而变得无用，除非它偶然又碰到了新的控制。在这里，我们只指出，由于这种规律性和可重复性，生物过程在许多尺度通常是周期性的，也许有微小的变化。


参考文献


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  • Schilling C, Schuster S, Palsson B, Heinrich R (1999) Metabolic pathway analysis: basic concepts and scientific applications in the post-genomic era. Biotechnol. Prog. 15:296–303

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原文链接：
https://link.springer.com/article/10.1007/s12064-021-00351-9
 

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