关键词：空间转录组学，跨物种整合，全脑图谱，异质图网络，对比学习
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论文题目：Whole brain alignment of spatial transcriptomics between humans and mice
论文来源：Nature Communications
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50608-2
在生物学实验中，由于伦理限制，科学家们经常使用模式动物替代人体进行实验。在用于模拟人类大脑的各物种中，小鼠由于其生命周期短、和人相似程度高而应用广泛。然而，由于8000万年前开始的重大进化分歧[1]，小鼠和人的生命状态仍有很大差别，此外，在众多历史研究中，科学家们对小鼠和人的解剖术语不尽相同，这都给未来的研究带来了很多不便之处。因此，亟需将小鼠和人类的大脑结构特征进行跨物种对齐。之前的方法通过单细胞转录组（scRNA-seq）进行了跨物种对齐[2]，然而并未引入空间信息，此外，许多研究都局限于具体的组织层面，目前少有针对于全脑空间图谱进行对齐的工作。
鉴于此，来自中国科学院数学与系统科学研究院张世华团队与复旦大学张淑芹团队合作开发了BrainAlign，一种跨物种比对全脑空间图谱的方法（图1）。BrainAlign采用基于测序的（Microarray sequencing based）人和鼠数据集进行计算。模型分为以下几个部分：
2. 构建以测序点（Spot，即下图的S）和基因（Gene，即下图的G）为节点，各种关系为边（测序点空间彼此邻近则有边相连，基因在测序点中表达则有边相连，基因之间为同源关系则有边相连）的异构图，通过图注意力机制进行消息聚合；
3. 利用获得的隐空间嵌入（latent embedding）和随机选取的正负样本对构建对比学习损失函数，使得正样本向量相似度增加，负样本相似度降低，从而优化隐空间嵌入；
4. 为了能够获取到更广泛的空间特征，模型还考虑了多跳关系（multi-hop relation），即考虑“邻居的邻居”对整个图进行更泛化的消息聚合，进一步增加了特征提取能力。
研究者们首先通过将算法运行后得到的隐空间嵌入投影到二维UMAP图上，并和传统的批次效应校正算法（Harmony等）进行比较，发现BrainAlign的效果较好，其他算法不能捕捉到脑区高度异质性的结构，因此效果不佳（图2a）。通过计算匹配分数和同源脑区相关性，作者们发现BrainAlign能够恰当地配对同源脑区，相比于初始情况有很大提升（图2b – g）。
研究人员接下来进行了相关空间转录组分析。首先，他们核查了两个物种聚类群（cluster）和解剖意义上脑区（homologous regions）的对应关系，发现人和鼠的富集情况基本一致，揭示了物种之间基因表达模式的保守性（图3）。
图2和图3均是从测序点（Spots）出发所做的分析，研究人员还从基因（Gene）出发，通过投影到二维UMAP上证明基因的同源关系得到了很好的维护（图4a-d），通过对基因的隐空间嵌入进行聚类，能够发现一些相似的基因表达模块（图4c、e、f）。GO富集分析也显示了人和鼠之间基因富集通路的一致性（图4h-i）。
图4 从基因（Gene）出发揭示跨物种基因表达相似性
最后，研究人员以海马体这一具体组织为例，进一步证实了BrainAlign能够清晰地对齐各个亚群，并证实对应基因也有类似的表达情况（图5）。
总之，在这项工作中，研究者们设计了一个具有自监督对比学习的异构图神经网络来跨物种整合全脑图谱，并通过详细多角度的生物信息学分析证实了跨物种基因表达的相似性。未来融合其他模态数据集（例如，蛋白质相互作用网络）可能会促进更大的图的整合和对齐。
1. Kaas, J. H. The evolution of neocortex in primates. Prog. Brain Res. 195,91–102 (2012).
2. Liu, X., Shen, Q. & Zhang, S. Cross-species cell-type assignment from single-cell RNA-seq data by a heterogeneous graph neural network. Genome Res. 33,96–111 (2023).
董弘禹 | 编译
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