导语

细胞是构成人体的基本单位，超过37万亿个细胞构成了我们的人体，同时构成不同器官的的细胞具有不同的种类和功能，然而如何对细胞进行分类，细胞类型如何进行定义？从时间尺度上看，我们都从单一受精卵发育而来，在生物体发育过程中，细胞命运如何决定，细胞类型如何形成？基因表达、调控网络在发育和演化尺度上有怎样的规律？单细胞组学技术的发展使人们对细胞类型的定义从形态、功能水平推进到分子水平。

本周的「生命复杂性」读书会，我们邀请到浙江大学求是特聘教授、浙江大学血液学研究所副所长郭国骥老师，介绍利用单细胞组学技术绘制不同物种的细胞图谱，进一步探索细胞命运决定机制方面的进展。此次分享将于8月20日（本周二）晚19:00-21:00进行，欢迎感兴趣的朋友参与讨论交流！

内容简介

自然界中不同物种的未知细胞种类和细胞命运决定机制仍有待深入探索。近几年所涌现的单细胞组学技术，正在改变人们定义细胞和研究细胞的方式。我们启动了细胞蓝图计划，利用自主研发的超高通量单细胞分析平台，对不同物种的不同组织进行了系统性的单细胞转录组及染色质开放性分析，从而构建了跨物种细胞蓝图。基于蓝图大规模数据，我们建立了深度学习模型 Nvwa，用于解释基因组决定细胞蓝图的潜在转录调控机制。细胞蓝图的构建将对生命科学的基础与临床研究带来积极影响。

内容大纲

 

1. 单细胞组学技术开发

2. 生命系统细胞蓝图绘制

3. 人工智能解析
   
   
   
   

核心概念

细胞蓝图 cell landscape

单细胞组学 Single-cell omics

深度学习 deep learning

细胞命运决定 cell fate decision

主讲人

郭国骥，浙江大学求是特聘教授，浙江大学血液学研究所副所长。入选中组部万人计划科技创新领军人才，教育部长江学者特聘教授。曾获“谈家桢生命科学创新奖”，“中源协和生命医学创新突破奖”，“浙江省自然科学一等奖”等荣誉。从事细胞图谱绘制及人工智能解析等相关领域的研究，以通讯作者在Nature、Cell、Science等期刊发表多篇学术论文。

个人主页：https://person.zju.edu.cn/ggj

参与方式

直播信息

时间：2024年8月20日（本周二）晚19:00-21:00

报名参与读书会：

斑图链接：https://pattern.swarma.org/mobile/study_group_issue/732?from=wechat

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报名成为主讲人

读书会成员均可以在读书会期间申请成为主讲人。主讲人作为读书会成员，均遵循内容共创共享机制，可以获得报名费退款，并共享本读书会产生的所有内容资源。详情请见：生命复杂性读书会：从微观到宏观，多尺度视角探索生命复杂系统的构成原理

参考文献

[1] Han, X., Zhou, Z., Fei, L. et al. Construction of a human cell landscape at single-cell level. Nature 581, 303–309 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2157-4

推荐理由：首个人类细胞图谱。

[2] Han, Xiaoping, et al. Mapping the mouse cell atlas by microwell-seq. Cell 172.5 (2018): 1091-1107.

推荐理由：首个小鼠细胞图谱。

[3] Li, Jiaqi, et al. Deep learning of cross-species single-cell landscapes identifies conserved regulatory programs underlying cell types. Nature Genetics 54.11 (2022): 1711-1720.

推荐理由：首次实现从物种基因组到细胞图谱的人工智能预测模型。

论文简介

Cell：单细胞分析技术绘制小鼠细胞图谱（2018）

Han, Xiaoping, et al. Mapping the mouse cell atlas by microwell-seq. Cell 172.5 (2018): 1091-1107. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30116-8

在这项工作中，浙江大学郭国骥教授团队自主开发了一套高精度、低成本、国产化的高通量单细胞分析技术Microwell-seq，对来自小鼠近50种器官组织的40余万个细胞进行系统性的单细胞转录组测序，构建了当时（2018年）首个哺乳动物全细胞转录组图谱。该研究基本涵盖了哺乳动物体内的各种主要细胞类型，并对每一种器官内的组织细胞亚型、基质细胞亚型、血管内皮细胞亚型和免疫细胞亚型的基因表达谱进行详细描述，绘制成一幅精美的“细胞地图”。

此外，这项研究还发现来自不同组织的基质细胞具有完全不同的基因表达特征，为探究组织微环境异质性提供了重要的见解和帮助。此项工作获得的小鼠单细胞转录组数据资源已经公开在线可访问（http://bis.zju.edu.cn/MCA/），网站还提供了单细胞数据比对系统，任何单细胞表达谱数据都可以通过单细胞比对分析寻找到它所对应的细胞类型和来源。

图1. 小鼠细胞图谱的构建

Nature：单细胞水平构建人类细胞蓝图（2020）

Han, X., Zhou, Z., Fei, L. et al. Construction of a human cell landscape at single-cell level. Nature 581, 303–309 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2157-4

2020年3月，郭国骥教授团队通过使用课题组之前研发的Microwell-seq技术，对中国汉族捐赠样本进行了单细胞RNA测序，首次从单细胞水平全面分析了胚胎和成年时期的主要人体器官细胞类型，建立了人类细胞图谱分析框架。该研究涵盖60种人体组织类型，利用702,968个单细胞的转录组数据，系统建立了跨越人类胚胎和成年两个时期的单细胞图谱，鉴定了102种细胞簇和843种细胞亚类，为人类生物学研究以及对人体疾病细胞状态的鉴定提供了宝贵的资源。

同时，该研究对人类和之前发表的小鼠单细胞图谱进行了比较分析，并发现干细胞和祖细胞表现出很强的转录组随机性，分化和成熟细胞的转录状态却分明且稳定，该研究还发现了许多人类组织中此前未被识别的细胞异质性，定义了30多种新细胞种类。例如，在胎儿肾脏中发现了新的S形体细胞类型；在成人肾脏中发现了新细胞类型等。为了公开数据资源，研究团队搭建了人类细胞图谱网站 https://db.cngb.org/HCL/。

图2. 人体细胞图谱的构建

Nature Genetics：跨物种细胞图谱构建与深度学习模型 Nvwa（2022）

Li, Jiaqi, et al. Deep learning of cross-species single-cell landscapes identifies conserved regulatory programs underlying cell types. Nature Genetics 54.11 (2022): 1711-1720.

2022年10月，郭国骥教授团队的文章在Nature Genetics上线。研究人员首先使用自主研发的高通量单细胞测序平台Microwell-seq绘制了斑马鱼、果蝇和蚯蚓的全身单细胞转录组图，利用这三种模式动物的单细胞图谱，并结合其他五种代表性动物的单细胞图谱（人类、小鼠、海鞘、线虫和涡虫），挖掘了跨物种细胞谱系特异性的转录因子，探究了八种代表性后生动物细胞类型的跨物种可比性，揭示了脊椎动物细胞类型的保守调节程序。

此外，基于DNA序列编码基因表达模式的假设，该研究提出了深度学习模型 Nvwa（女娲），首次实现了完全基于基因组序列预测单细胞分辨率下的基因表达，且预测准确度与实验测量精度相当。基于 Nvwa 模型学习衍生的谱系特异性基序，表征了跨物种细胞类型特异性的调节程序。该工作首次建立了物种层面基因组编码细胞图谱的整合模型，并为解码多物种基因调控程序提供了宝贵资源。

图3. 跨物种细胞图谱的构建

生命复杂性读书会：

生命复杂系统的构成原理

在生物学中心法则的起点，基因作为生命复杂系统的遗传信息载体，在生命周期内稳定存在；而位于中心法则末端的蛋白质，其组织构成和时空变化的复杂性呈指数式增长。随着分子生物学数十年来的突飞猛进，尤其是生命组学（基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等的集合）等领域的日新月异，当代生命科学临近爆发的边缘。如此海量的数据如何帮助我们揭示宇宙中最复杂的物质系统——“人体”的构成原理和设计原理？阐释人类发育、衰老和重大疾病的发生机制？

集智俱乐部联合西湖大学理学院及交叉科学中心讲席教授汤雷翰，国家蛋白质科学中心（北京）副研究员常乘、李杨，香港浸会大学助理教授唐乾元，北京大学前沿交叉学科研究院研究员林一瀚，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士后唐诗婕，共同发起「生命复杂性：生命复杂系统的构成原理」读书会，从微观细胞尺度、介观组织器官尺度到宏观人体尺度，梳理生命科学领域中的重要问题及重要数据，由生物学家提问，希望促进统计物理、机器学习方法研究者和生命科学研究者之间的深度交流，建立跨学科合作关系，激发新的研究思路和合作项目。读书会从2024年8月6日开始，每周二晚19:00-21:00进行，持续时间预计10-12周。欢迎对这个生命科学、物理学、计算机科学、复杂系统科学深度交叉的前沿领域感兴趣的朋友加入！

详情请见：

生命复杂性读书会：从微观到宏观，多尺度视角探索生命复杂系统的构成原理

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