导语


生物物理杂志（Journal of Biological Physics）2022年初发布特刊《景观理论对生物学的革命性影响》以庆祝生物物理先驱 Hans Frauenfelder 的100岁诞辰，其中收录了美国纽约州立大学石溪分校汪劲教授的综述文章。文章对平衡生物系统的景观理论和非平衡生物系统的景观和流理论（landscape and flux theory）作为全局驱动力进行了综述。在文章中，行为的涌现、熵与自由能相关的热力学，以及速率和路径的动力学，都得到定量论证，并讨论了层级化组织结构。文章通过图示说明了理论在各个生物学领域的应用，涵盖蛋白质折叠、生物分子识别、特异性、生物分子演化和平衡系统设计、细胞周期、分化与发育、癌症、神经网络和脑功能、非平衡系统的演化、基因组结构动力学的跨尺度研究、景观和流的实验量化和验证等。总体而言，这为景观和流理论视角的生物系统行为、动力学与功能，提供了一个全局的、物理的和定量的图景。以下是对该综述文章中重要章节的摘录翻译和整理。


集智俱乐部联合西湖大学理学院及交叉科学中心讲席教授汤雷翰、纽约州立大学石溪分校化学和物理学系教授汪劲、德累斯顿系统生物学中心博士后研究员梁师翎、香港浸会大学物理系助理教授唐乾元，以及多位国内外知名学者共同发起「非平衡统计物理」读书会。读书会旨在探讨统计物理学的最新理论突破，统计物理在复杂系统和生命科学中的应用，以及与机器学习等前沿领域的交叉研究。读书会从12月12日开始，每周四晚19:00-21:00进行，持续时间预计12周。我们诚挚邀请各位朋友参与讨论交流，一起探索爱因斯坦眼中的普适理论！


研究领域：非平衡物理学，景观和流理论，生物物理，系统生物学，涌现

汪劲 | 作者

梁金、刘培源 | 编译


论文题目：
Perspectives on the landscape and flux theory for describing emergent behaviors of the biological systems
论文地址：
https://link.springer.com/article/10.1007/s10867-021-09586-5
 
目录

一、导论
二、平衡景观

1. 蛋白质折叠

2. 特异性和药物发现

3. 蛋白质演化与设计

三、非平衡系统的景观和流理论

1. 非平衡景观和流作为一般动力学的驱动力

2. 状态之间的主要路径和动力学

3. 一般网络的非平衡热力学、熵和自由能

四、非平衡景观和流的例子

1. 细胞周期

2. 细胞分化

3. 癌症

4. 神经网络和大脑的功能

5. 进化

五、交叉尺度的例子

1. 基因组动力学

2. 不同尺度的层级组织

六、景观和流的实验量化
七、展望




一、导论




我们周围的世界由大量的原子和分子组成。虽然我们理解了支配这些粒子如何运动的基本定律，但这并不能自动保证，我们理解世界在具有大量基本元素的介观和宏观尺度上如何工作。例如，我们不（完全）理解生命是如何运作的，或者大气是如何运行的。P.W. Anderson 指出，多者异也（more is different）。整体的行为可能与个体行为截然不同。事实上，许多新的特征可以从区别于个体的更底层元素之间的相互作用中涌现。因此，人们预期自然法则是依赖于尺度（scale）的。不同尺度上可以有不同规律。正是在这个意义上，万物理论必须包括不同尺度上的所有法则，而不仅仅是最微观层面上的法则。从这个角度看，我们已经付出大量努力，来理解物理学、天文学、化学、生物学、地质学、经济学和社会学等不同尺度上的基本规律和机制。理解相关的复杂系统与现象所面临的巨大挑战，既有概念上的，也有数量上的。一方面，我们需要发展概念来指导理解。另一方面，我们需要开发定量方法和工具来探索和理解这些复杂系统。[1-6]
 
Hans Frauenfelder 教授是研究跨尺度基本规律的先驱[7-10]。他与合作者专注于生命的基本功能单元蛋白质，并试图探索结构与动力学之间的关系，以了解蛋白质如何发挥其功能。蛋白质是由成千上万个原子组成的复杂系统。即使一个人对单个原子有很好的了解，但对蛋白质作为一个整体的理解仍然非常具有挑战性。请注意，通常很难跟踪每个原子的动力学来了解整个蛋白质行为[7-10]。因此，我们应该寻找统计方法来理解这个复杂的系统，类似于从统计力学而非牛顿力学来理解液体和气体现象。
 
Frauenfelder 教授发展了能量景观和层级结构的概念，利用配体-血红素蛋白结合（肌红蛋白和血红蛋白）的例子来解释蛋白质的不同动力学行为[7-10]。能量景观是由单个原子之间的相互作用形成的，这些相互作用通常从微观物理学中了解到。因此这改变了研究复杂系统的概念——从追踪个体轨迹到关注系统状态的演化。系统作为一个整体可以用不同权重的状态来描述，每种状态的权重根据其底层景观的深度来确定。不同能量山谷或盆地（valley or basins）代表了蛋白质可能的功能状态，这些功能状态的重要程度则取决于其相关权重[7-10]。
 
整个蛋白质状态空间的能量景观仍然复杂，许多山谷或盆地被不同高度的屏障所隔开[11,12]。层级结构为这些状态的组织提供了原则。在介观尺度上，状态和相关景观山谷的行为，是其下一个层级（微观尺度）单个元素之间相互作用的结果[1-10]。在宏观尺度上，这些状态和相关景观山谷的行为，对应于介观尺度上（当前感兴趣尺度以下的尺度）能量山谷的状态之间相互作用的结果。因此，我们可以在层级图景中看到，景观的每个层次或水平上，功能状态是由其下的层级中各个景观山谷状态之间相互作用的结果。Frauenfelder 的团队多年来在实验上展示了蛋白质动力学存在能量景观和相关层级结构的明确证据[13]。这指导了几代研究人员使用这些想法和概念来探索复杂系统。
 
我们将列举几个例子，说明生物物理在丰富和进一步发展超越蛋白质动力学的能量景观概念和理论方面的最新进展。这包括在分子尺度上研究蛋白质折叠、生物分子识别、分子演化和设计、基因组折叠和动力学，以及研究细胞周期、分化和发育、癌症、进化和神经网络的基因和细胞规律。
 
 



二、平衡景观




1. 蛋白质折叠


要理解蛋白质的功能，首先需要知道相关结构。可是给定组成蛋白质的氨基酸序列，如何确定蛋白质的结构？假设一个氨基酸残基有 10 种可能的构象，一个蛋白质由 100 个这样的残基组成，那么蛋白质就有 10100 种可能的构象。蛋白质如何在如此大量的潜在构象状态中选择特定的天然结构状态？
 
能量景观理论提出，不同氨基酸残基之间相互作用的冲突导致了折叠景观的粗糙性，而由于自然演化选择，折叠景观总体上偏向于自然折叠状态。这形成了一个漏斗状的景观，对抗蛋白质折叠的天然结构状态的粗糙度[19]。在折叠的早期阶段，多条路径直接朝向折叠状态。在折叠的后期阶段，局部势阱可以有效地导致折叠的离散路径。由于存在偏向趋势，对天然状态的搜索可以大大加速。
 
图1. 蛋白质折叠的能量漏斗景观。漏斗深度对应于能量，垂直于能量轴的截面面积等于构型熵。能量和构型熵都根据蛋白质尺寸做了归一化[19]。根据能量景观理论，由于自然进化选择，折叠景观总体偏向于自然折叠状态。
  

2. 特异性和药物发现


对于实现生物学功能至关重要的另一个挑战是，如何识别两个生物分子之间的关系。两个关键因素决定了识别：一个是亲和力，量化两个分子之间结合的稳定性；另一个是特异性，区分一个靶标与另一个靶标。在实际的药物发现设计中，亲和力和特异性的准确量化，是分子紧密结合和避免副作用所必需的。
 
蛋白质折叠和分子结合的底层驱动力都是疏水和静电相互作用 [15,21,22] 。类似于蛋白质折叠，底层的结合能景观自然应该有一个漏斗朝向天然结合状态。漏斗状的结合能景观提供了一个量化结合特异性的标准：与潜在的能量景观粗糙度 ΔE 和由熵 ΔS 度量的系统大小相比，能隙或朝向天然状态的偏差 𝛿E 应该很大。定义结合特异性的新方法已被用来产生优化的评分函数，以达到高度的亲和力和特异性，包括对配体结合、蛋白质-蛋白质结合和蛋白质-RNA (DNA) 结合。量化特异性的新方法已成功应用于药物发现，以鉴定针对靶标具有特异性的先导化合物。
 
图2. 特异性概念的图示。左图：一个配体对多个具有高亲和力和高特异性受体（1对Pn）的常规特异性。中图：我们将具有一个大受体（在思想实验中由许多其他受体组成）的配体的固有特异性定义为，固有结合模式相对于其他（1对Mn）的区分。右图：另一种定义多个配体对一个具有高亲和力和高特异性受体（Nn vs. M）的特异性的方法 [23]。
  

3. 蛋白质演化与设计   


漏斗状景观可用于预测蛋白质折叠和结合稳定性与功能，背后的原因应该是自然进化。对于蛋白质折叠，进化可能只探索了折叠和功能蛋白可以访问的状态空间的一小部分区域。因此，搜索不可能是完全随机的。根据达尔文的适者生存理论，除了随机突变，环境对蛋白质演化、选择及其相互作用必然存在限制。
 
在图3中可以看到，在序列和构象结构状态空间中，景观都有一个朝向天然状态的超级漏斗。漏斗底部是有限大小的，表示一定数量的序列具有相似的折叠结构（图3a, 3b)[46]。由于这种进化漏斗，可以产生稳定的折叠结构，具有与现有数据一致的独特疏水核心（图3c）。进化漏斗也可以产生结合复合物，从耦合相互作用角度而言类似于天然复合物（图3d, 3e）。
 
图3. (a) 序列和结构空间中天然存在的蛋白质的示意图；(b) 序列和结构空间中蛋白质进化的量化能量景观；(c) 蛋白质折叠的疏水核心；(d) 分子结合。(e) 具有大耦合值的位置通过接触（虚线）和成键（实线）形成网络。
 




三、非平衡系统的景观和流理论





1. 非平衡景观和流作为一般动力学的驱动力


复杂系统的动力学通常由遵循一组非线性动力学方程的驱动力决定，并可以描述为从一个状态到另一个状态的演化。传统上，动力学及相关稳定性的研究首先可以通过识别不动点（fixed point）并在不动点周围进行局部稳定性分析。然而，局部稳定性分析并不会给出关于局部稳定状态之间联系的信息，但这对于理解状态之间转变的动力学至关重要。此外，涨落是不可避免的。与其遵循由于非线性和涨落而变得不可预测的演化轨迹（如非线性朗之万方程），更应关注遵循线性定律的相关概率的确定性演化（如 Fokker-Planck 方程或主方程）[69]。一般的动力系统通常与环境有能量、物质和信息交换。因此，我们需要研究非平衡动力学，以理解底层原则和机制。
 
虽然势能景观可以用来量化系统的权重，实际的动力学却是由景观和流共同决定的，流通常具有旋转特性。景观趋向于让系统稳定在具有较高概率或较低势能的状态或吸引盆地，而流提供来自状态净流入或流出的额外力。我们可以把这种动力学类比为一个带电粒子在电势梯度下在电场中运动，并在一个磁场下产生螺旋运动 [5,6,75]。

 

2. 状态之间的主要路径和动力学


为了理解动力学，我们需要找到过程的进行有多快，以及它实际如何发生。要解决这两个问题，可以量化状态之间的主要路径，并刻画相关比率。在景观梯度和流旋度的共同驱动力下，可以推导出路径积分公式。每一条连接初始状态和最终状态的路径 C(t) 都有一个权重 exp(-S(C))（S是路径C的作用量），这条路径的概率等于所有可能路径权重的总和。不同路径可以有不同权重，通过最大化权重就能识别出主要路径。由于流的旋转特性，非平衡过渡态会偏离景观的鞍点。从一种状态到另一种状态的动力学速率由起始状态和非平衡过渡态之间的有效势垒决定。[88]

图4. 2D 和 3D 的非平衡景观图 ，曲线表示势能盆地之间不可逆的主要转变路径 [88]

 

3. 一般网络的非平衡热力学、熵和自由能


除了非平衡动力学，也可以发展一般动力系统的非平衡态热力学来描述全局涌现的性质[5,6,75,82,91-94]。在有限涨落条件下，系统熵的演化可以分为两个部分：系统和环境的总熵，减去环境的熵。根据热力学第二定律，系统和环境的总体熵变化总是大于或等于0，而系统的熵并总不是增加的，另一方面，系统的自由能则是最小化的。
 
事实上，熵产生率可以用来量化维持动力系统功能的热力学成本。从熵产生的定义可以看出，它与作为非平衡驱动力的旋转流直接相关。景观和流对于确定动力系统的全局性质都很重要。随着底层相互作用变化，可以对底层景观地形和流进行全局敏感度分析。这样确定的关键类型的相互作用对稳定性和状态转变动力学至为关键。这为全局系统的功能和设计提供了可能的新方法[5,6]。
  
 



四、非平衡景观和流的例子




1. 细胞周期


细胞是生命的基本单位，可以生长、增殖、分裂和分化。分裂或循环对于将遗传信息传递给下一代的细胞生命至关重要 [96-102]。细胞周期过程受到底层基因调控网络的严格调控。
 
细胞周期通常被描述为 G1、S/G2、M 这几个不同阶段，中间有检查点用于检查进程。细胞周期的景观投射到基因表达上显示出一个不规则的墨西哥草帽形状 [103]。从景观梯度来看，系统倾向于被势能较低的环形山谷所吸引。沿着景观的环形山谷有三个局部极小值，对应于 G1、S/G2、M 三个不同阶段，这些阶段由于势能较低，停留的机会较高。不同阶段之间被局部屏障分隔，屏障顶部作为阶段之间的局部过渡状态，对应于检查点 [103]。另一方面，为了使细胞周期沿着低势能的环形山谷振荡，必须有另一个驱动旋转的流力，这就是旋度流发挥作用的地方。事实上，虽然景观梯度吸引系统下降到环形山谷，旋度流驱动细胞周期沿着环形山谷振荡 [5,6,75,103-105]。这表明景观和流作为细胞周期振荡的驱动力都必不可少。
 
景观来自网络中基因之间的调控 [5,6,75,103-105]。流的作用力来源是 ATP/ADP 在磷酸化和去磷酸化过程中的营养供应和能量泵 [95]。更多的营养供应导致更大的流和更高的速度，以及相干性更好的细胞周期振荡。这里出现了一个流的阈值，超过这个阈值，细胞周期振荡就可以进行。这表明单细胞生命诞生需要一个最小能量。能量泵或驱动力对于生命起源至关重要 [95,106]。
  
图5.  （a）细胞周期的 G1、S/G2、M 阶段和检查点。（b）不规则墨西哥草帽形状的细胞周期景观。（c）2D 景观图。

 

2. 细胞分化


细胞的关键功能之一是分化，原代干细胞可以发育成具有特定功能的分化细胞。揭示分化的底层机制对于理解细胞功能、组织工程实践都很重要 [107-109]。20世纪50年代，Waddington 提出了一个理解分化和发育的图景：假定干细胞在山顶，分化细胞在山谷底部，分化过程可以看作是一个球沿着山坡滚下到山谷。
 
Waddington 的图景成为了指引和思考分化与发育的隐喻[110]，此后人们试图为分化/发育提供物理和定量基础。研究人员发现，负责分化的典型核心基因环路涉及两个相互抑制的自激活基因[12,78,81,89,111-118]，环路的基因调控动力学可以用相应的常微分方程描述。景观可以量化，并以基因表达描述。更进一步，实验显示分化过程中调控强度会发生变化，这为发育提供了方向。对于随着调控强度变化刻画的发育过程的基因环路动力学，可以量化相应随机性的稳态概率分布，据此可以量化分化景观，如图6所示[78,115]。
 
图6. 基因表达（x) 上的量化 Waddington 景观，沿着由基因调控强度变化刻画的发育方向（b，即自激活和相互抑制的基因调控环路的调控变化方向）的演化 [78] 。
 
可以清楚地看到，分化和发育的量化景观是基因调控的结果，这为初始的 Waddington 图景提供了物理基础 [78,115]。这里关于发育的量化景观与基本的 Waddington 景观相呼应，但有一些明显差异。首先，干细胞状态是局部稳定的，坐落在山谷中，而不像初始 Waddington 图景所暗示的在山顶上 [78,81,89,115,119]。其次，从干细胞状态到分化状态，以及从分化状态重编程回到干细胞状态，两种途径是不同的。第三，分化路径并不沿着底层景观的梯度。为了完成分化过程，需要磷酸化/去磷酸化和 ATP 泵浦等能量输入。这提供了输入能源，并产生净流（net flux），打破了细致平衡。由于动力学的驱动力同时由景观和流决定，因此分化路径偏离了原本预期的梯度路径[78,115]。

人们进一步甚至可以发现平均流的峰值、熵产生率的峰值，以及从干细胞状态盆地向分化状态盆地分叉的涌现这三者之间的密切关系。这给出干细胞和分化状态之间的非平衡相变或分叉的物理起源。它还为细胞命运决策提供了定量指标。当梯度力趋向于吸引系统并稳定点吸引子时，旋转的流作用力却趋向于使点吸引子不稳定[78,115]。较高的平均流与较高的非平衡性有关，因此具有较高的（由熵产生率刻画的）热力学成本。较高的非平衡力和非平衡热力学成本可以驱动点吸引子（即干细胞）变得不稳定，最终导致分叉或非平衡相变，到达分化态，反之亦然。因此，人们可以利用非平衡驱动力和非平衡热力学成本，来预测分化和重编程分叉的起始和偏移[78,115]。
 

3. 癌症


癌症是人类死亡的主要原因。传统上认为癌症由突变产生，然而越来越多的证据表明，表观遗传学，如组蛋白重新修饰、DNA 甲基化、翻译后修饰等，可能扮演非常重要的角色 [103,113,119,121-130]。因此，从基因调控网络的角度来看，最好把癌症和正常状态视为整个网络的状态。不仅仅依赖于网络基因节点（遗传学）或网络连接及基因调控（表观遗传学），而且应考虑微环境的变化，如表观遗传学，可能扰乱基因调控，使之朝着正常或癌症状态发展（图7上）。所以，对抗癌症的可能策略应该既包括识别关键基因，也包括确定关键调控。景观和流理论可以帮助确定癌症状态，以及关键的相关基因和调控，还可以帮助发现癌症形成和可能的逆转路径 [131-135]。

以胃癌为例，可以通过一个基因网络来说明癌症相关的调控相互作用，如图6左图所示。基于基因调控网络，可写出相应的基因表达动力学方程，通过解决相应的随机 Langevin 方程可以量化景观。景观上会出现三种稳定状态吸引子：正常、胃炎和胃癌（图7下），每种状态吸引子都具有不同的基因表达谱 [130]。这些状态的稳定性可以由它们之间的转换时间来解决，可以确定正常、胃炎和胃癌状态之间的主要路径。结果表明，癌症最有可能通过首先达到胃炎这一中间态形成；如果情况恶化，这种胃炎的中间态有可能越过屏障，转变为癌症状态。定量研究证明，增加幽门螺杆菌感染程度可以加速从胃炎到胃癌的转变过程。通过对景观地形进行全局敏感度分析，可以确定关键基因和调控因子。这为胃癌分析提供了新途径，通过修饰关键基因和关键调控提供了新的可能治疗策略 [5,6,128-130,132- 135]。

   
图7. （上）胃癌的调控网络，包含15个节点和72个调控，其中红色表示激活的调控，蓝色表示抑制的调控。（下）景观上出现三种稳定状态吸引子：正常（normal）、胃炎（Gastritis）和胃癌（Gastric cancer）。
 

4. 神经网络和大脑的功能


在大脑中，神经元通过突触相互连接构成神经网络[136-138]。神经网络表现出学习、记忆和决策等许多重要的功能 [82,91-93]。对于单个神经元，Hodgkin-Huxley 模型提供了定量描述[139]。对由大量神经元组成的神经网络，Hopfield 提出联想记忆模型（associate memory model）来研究其全局行为 [136,139]。对于对称连接的神经网络，可以量化其能量景观。如图8所示，从任何状态，动力学沿着梯度向下移动到能量景观中最近的吸引子。每个吸引子代表从学习中获得的信息记忆存储。整个动力学描述了从最初线索开始的记忆提取过程。然而，在真正的神经回路中，神经连接通常是不对称的，初始的 Hopfield 模型并不适用 [91-93]。
 
图8. Hopfield 神经网络的计算能量函数景观示意图 [93] 

认识到神经网络是非平衡动力系统，可以应用势能和流景观理论研究神经回路动力学的全局行为。Hopfield 联想记忆模型仅使用能量景观来描述神经网络功能的全局行为[4,136]，神经网络动力学则由景观梯度和非平衡旋转流共同决定。旋转流可以引起螺旋运动，导致相干振荡，这在纯景观梯度作用下的初始 Hopfield 模型中不会出现。景观和流对于确定连续记忆提取而非离散记忆提取动力学非常重要。当景观将系统吸引到振荡吸引子上时，流为振荡吸引子上的相干振荡流提供驱动力，因此在不同记忆（振荡路径上的每个点）之间提供可能的联系和连接。这也可以提高信息存储能力 [91-93]。
  
对于快速眼动（REM）睡眠周期模型，使用景观和流理论并进行全局敏感度分析，可以找到一些功能的关键因素，如乙酰胆碱（Ach）和去甲肾上腺素的释放。研究发现，流对 REM 睡眠节律的稳定性和速度都非常重要。非平衡景观和流理论也被应用于大脑决策、恐惧反应、工作记忆、帕金森症的大脑功能 [91-93,140,141]。
 

5. 进化


生物学由进化所决定。达尔文首先提出了适者生存的自然选择原理。之后 Fisher 和 Wright 两位科学家对达尔文思想进行了量化 [143]。Fisher 关于自然选择的基本定理表明，平均适应度的增加率等于其遗传方差[142]。Wright 提出了适应度景观（fitness landscape）的概念，将进化适应过程量化为一个爬山过程，直到达到局部适应度峰值，如图9所示。Wright 的适应度景观和 Fisher 的自然选择基本定理被广泛用于将进化解释为适应性最大化。这些理论适用于物种内或物种间相互作用可以忽略的情况（等位基因频率独立选择）[146]。

图9. 适应度景观理论将进化适应过程量化为一个爬山过程，直到达到局部适应度峰值 （A）而景观和流理论将进化适应过程量化为一个螺旋下降过程，直到达到势能谷。这个谷可以是一个封闭环 （B）
 
然而，物种内或物种间的相互作用可能导致等位基因频率依赖的选择。在这种一般情况下，进化动力学不再遵循平均适应度梯度达到适应度顶峰，而是进入一个无限循环。这种进化中的循环行为被称为红皇后假说，即不同物种之间的生物相互作用可能导致一些物种无休止的进化，即使进化达到了最优状态。共进化系统可能进入循环。势能和流景观理论可以为红皇后假说提供物理基础和定量解释。生物相互作用产生的旋转流支持即使达到进化最优状态时仍存在遗传方差，进化过程仍然持续。
 
传统的 Wright 梯度适应度景观不足以确定一般的进化动力学 [5,6,76,82]。然而，李亚普诺夫函数作为一种内在的自适应景观，可以量化一般的进化动力学的全局稳定性。进化动力学由景观和旋转流共同决定。旋转流可以来源于物种内部和物种间的相互作用、突变、重组和异位显性（epistasis）。进化的内禀能、熵和自由能可以定义，相关的非平衡态热力学可以建立起来[5,6,76,82]。内在景观和自由能都可以用来量化进化的全局稳定性和稳健性。
 
进化的景观和流理论揭示了一般的进化动力学的几个截然不同的性质，不同于 Wright-Fisher 进化理论 [142,144]。由于一般的进化动力学的驱动力中存在流的成分，平均适应度景观及其峰值可能与概率景观及其峰值不一致。这意味着平均适应度可能不是一般的进化动力学的终极命运。平均适应度景观和概率景观的差异，可能来自物种内和物种间的相互作用（等位基因频繁依赖的选择）、突变、重组和异位显性等。对于一般的进化动力学，目标是达到概率峰值而不是适应度峰值。景观和流理论已应用于更一般的多等位基因、多位点进化动力学，为一般的进化动力学提供理论基础 [5,6,76,82]。
 
 



五、交叉尺度的例子




1. 基因组动力学


我们回顾了理解分子水平和细胞水平的动力学和功能的一些努力。但是，这两种方法之间缺少联系。一方面，分子动力学可以通过原子水平的模拟来建模。另一方面，细胞水平动力学和功能由浓度或表达水平的化学反应动力学建模。事实上，细胞网络的这些表达水平动力学是底层的基因和蛋白质分子动力学的反映。
 
由于技术的迅速发展，特别是 Hi-C 方法，染色体和基因组的系综平均结构可以通过单个元件之间的接触图（contact map）得到 [147-152]。人们可以使用 Hi-C 接触信息来推断基因组系综平均结构。然而，Hi-C 数据只能提供一个细胞状态下的基因组组织，在两个细胞状态转换过程中，基因组或染色体结构变化的信息尚未能获得，而这对于细胞分化和发育、癌症形成、细胞周期等功能却至关重要。对细胞命运变化和决策中结构转变的微观描述非常需要[12,153-155]。 

基因组是巨大的，涉及 109 个碱基对。我们预期两种细胞状态之间的屏障是巨大的。那么自然情况下，细胞状态的转变过程是如何发生的呢？看起来所有这些细胞命运决策过程都涉及磷酸化/去磷酸化过程，有许多 ATP 能量泵。这表明能量激活是不可避免的，可用于促进细胞状态转变。这催生了用于量化细胞命运转变过程的景观激发-弛豫模型（landscape excitation-relaxation model）。如图10所示。两个细胞的命运由各自能量景观的两个盆地描述。ATP 能量泵提供了从一个初始景观跳到另一个景观的机会，然后弛豫到吸引盆地，而不是直接跨越高到无法逾越的屏障。这模拟了细胞命运决策中状态转变的自然发生过程[12,153,154]。
 
 图10. 细胞命运决策过程中的景观激发-弛豫模型。
 
人们将该模型应用于癌症和发育，探索了多能胚胎干细胞（ESC）、分化的正常细胞和癌细胞之间细胞状态转变过程中的染色体结构动力学，如图11所示。考虑了分化、重编程和癌症形成过程中涉及的细胞命运的6种转变。研究发现，在向干细胞或正常细胞的状态转变过程中，通路可能合并；但癌症形成通路没有来自正常细胞状态或干细胞状态的合并。这说明癌症的形成可能涉及多种通路。基因组模型可以从动态染色体结构的角度，为细胞分化和癌症形成提供微观分子水平描述。这可以促进对细胞命运决策过程中底层分子机制的理解[12,153-155]。
 
图11. 从染色体结构动力学角度，说明了胚胎干细胞（ESC）、正常细胞和癌细胞之间的6种细胞状态转变过程。从顶部到底部的垂直箭头表示染色体压缩的程度 [154]。
  

2. 不同尺度的层级组织


正如我们所看到的，大尺度的涌现行为通常是小尺度元素相互作用的结果。较大尺度的涌现行为与较小尺度的行为可能有很大不同。Hans 和该领域的其他科学家提出复杂系统的层级组织（hierarchical organization）[1,2,4,9,74,156] ，包括对称性破缺、分岔和涌现的概念。这些概念可以结合在一起，提供从较小尺度到较大尺度涌现的景观图。中间尺度的动力学可以从小尺度的微观动力学中涌现出来。微观相互作用给系统带来了约束，使得并非所有自由度都是同等可能的，事实上，一些状态比另一些状态更受偏好。这自然形成了一种概率或势能景观。更高概率的状态从底层微观相互作用中涌现出来，产生景观上的吸引盆地。中间尺度的动力学可以用每个状态盆地内的运动和吸引盆地之间的状态转变来描述。它还受到底层快速微观动力学的影响，这种底层微观动力学除了导致涌现景观，还导致有效摩擦和驱动力的随机部分[3] ，如图12所示。
     
在中间尺度上，吸引盆地之间的随机转变动力学为更大的尺度提供了相互作用元素，这导致从中间尺度元素之间底层相互作用中产生更大尺度上的涌现行为。因此，我们可以跨越尺度得到复杂系统的层级组织。事实上，对于非平衡系统来说，景观和流都可以从更小尺度元素之间的底层相互作用中涌现出来。以能量景观刻画的蛋白质动力学的层级组织已经在不同尺度上被实验证实 [7-9]。跨尺度的非平衡景观和流框架有助于揭示复杂系统的底层层级组织和涌现[3]。
 
图12. (a) 溶剂-高分子快速碰撞的示意图，作为随机性的来源，与多能量阱景观一起，引起具有多种状态的单个高分子的动力学跳跃过程（如圆内所示）。(b) 在更高层级，许多相互作用的化学个体，每个具有多个离散状态，会形成介观非线性反应系统 [3]。
 
 



六、景观和流的实验量化




景观和流理论可以通过实验进行检验和量化。早期由 Hans 领导的配体与肌红蛋白和血红蛋白结合的开拓性工作，揭示了分布式动力学和相关的底层复杂能量景观结构 [7-10]。
 
在更大规模，技术的快速发展使得实时观察基因表达动力学成为可能。例如，可以将绿色荧光蛋白（GFP）分子整合并附着在基因表达产物蛋白上，这样相关的荧光强度就可以用来量化基因表达水平或蛋白质浓度。光强随时间随机波动，单个分子的荧光强度在时间上是不确定、不可预测的，但荧光强度的统计模式可以是规则的，并用于表征图13左图中显示的动力学。因此，可以收集光强随时间变化的统计数据，并获得相关分布。这个分布的负对数可以用来量化底层景观 [157,158]。
 

图13. 左：直方图给出了从实时实验中收集的自抑制基因环路的163个单细胞荧光轨迹的强度分布。红色曲线是 HMM 的拟合强度分布 [158]。右：势能景观是通过实验测量的λ 噬菌体系统两种基因表达数值的 2D 直方图计算所得。图中H表示 CI 和 Cro 的高表达，L 表示低表达，组合起来共四种表达状态 [157]。
 
对于细菌中的自我抑制基因，如大肠杆菌中的 TetR，人们期望观察到以抑制基因表达为中心的单峰分布。通过引入诱导分子破坏自我抑制剂与基因的结合过程，可以有效减缓基因调控过程。这样当自我抑制剂不与基因结合时，基因就有可能被激活。荧光强度的实验实时观测表明，在特定诱导剂浓度下出现了双峰分布。这量化了具有两个吸引盆地的底层景观 [158]。
 
另一个例子是大肠杆菌中的 λ 噬菌体系统 [159]。λ 噬菌体被认为有两种命运，由两种相互抑制的基因控制。利用新近发展起来的共定位（co-localization）技术，可以使用相同颜色的荧光分子标记两种基因在不同位置的表达，更真实地还原基因的实时表达情况。这使得我们可以追踪 λ 噬菌体中 CI 和 Cro 两种转录因子在温度敏感突变下的合成环路动力学。从图12右图上显示的实时轨迹的统计学中可以观察到四个峰值，也就是出现了具有四个盆地的景观。更进一步，这些状态之间的转变率可以通过对实时数据的隐马尔可夫链分析进行量化。此外，人们发现，从 CI 到 Cro 或反之的主要转变路径并非直接的那条，而是通过 CI 和 Cro 的高表达状态实现的 [157]。
 
如前所述，可以利用图14所示的实时轨迹的统计数据通过实验来量化景观，也可以通过实验来量化流。通过研究辣根过氧化物酶（HRP）在二氢罗丹明 123（DHR）和过氧化氢（H2O2）作用下的单分子酶动力学，实验发现与传统的 Michaelis-Menten 动力学存在偏差。详细分析表明，非平衡流是这种非 Michaelis-Menten 行为的来源，可以通过荧光相关光谱从单一酶动力学的实时轨迹来量化。对于这种非 Michaelis-Menten 行为，可以进一步量化化学势和熵产生作为非平衡热力学驱动力。通过等温滴定量热法，可以确定酶反应吸收的热量是非平衡流和非平衡热力学的来源。这可以提供一种通用方法来量化非平衡系统的动力学和热力学驱动力[5,160]。
 
图14. HRP 最简单的动力学结构，具有2个未结合酶状态，和非零内部环路流 J。E1 和 E2 是自由 HRP 的两种不同构象，ES 是 HRP 的底物结合态。[160]
 
 



七、展望




这篇综述讨论了景观的概念以及理解复杂系统涌现行为的流理论。总体而言，景观和流是平衡和非平衡动力系统的驱动力，并产生了平衡态和非平衡态热力学。

非平衡系统的景观和流理论为平衡系统提供了与传统观点不同的视角。传统的逻辑是，复杂系统的涌现行为来自底层相互作用形成的能量景观，这是先验已知的。这对于平衡系统来说当然是正确的，然而，对于非平衡系统，传统的描述失败了，因为往往没有一个先验已知的能量景观让动力学跟随。事实上，动力学不仅由景观决定，也由非平衡流决定，而景观和流本身是动力学过程的结果。这表明动力学的全局驱动力可能并不总是由传统的相互作用能量决定，因为它们不一定是先验已知的。然而，概率景观和概率流仍然看起来可以从全局上确定动力学。

由于景观和流可以区分状态的权重和状态之间的流，我们可以关注出现概率高的状态以及它们之间的相关性。通过专注于这些相对“稳定”（高权重）或“缓慢” 状态变量的动力学，同时平均或粗粒化“瞬态”或“快速”状态变量，可以有效降低系统的维度 [5,6,74,156]。剩余的具有较低维度的“缓慢”自由度存在于从微观尺度的自由度涌现出的新的介观尺度[3,5,6]。因此，介观尺度的动力学规律由状态空间中较低维度的微观自由度的底层动力学中涌现出的状态之间的关联和转变决定。事实上，介观尺度的随机动力学又是由状态空间中较低维度的“缓慢”状态之间的关联中涌现出的景观和流决定。
 
决定动力学的景观和流也可以用来量化微观和介观尺度上的非平衡热力学和统计力学。可以预计，景观和流方面的介观尺度动力学的结果，可以进一步区分介观尺度上较高权重的状态及其之间的流。因此，这为建立宏观尺度下的动力学及其相关规律，以及更高尺度（比如宏观尺度）的相应非平衡态热力学（我们认为这再次由景观和流决定）提供了基础。这个过程可以继续产生不同尺度或组织层级的物质状态和相关的动力学定律，以及相应的自下而上的非平衡热力学。
  
重要的是，景观和流的信息可以从实时追踪的实验观测的统计学和相关性中获得。由于概率景观和概率流可以驱动全局动力学，这意味着决定动力学的基本力定律（fundamental force law）可以从观测（数据）的统计学和相关性中产生。不像牛顿运动定律一样从最底层建立基本力定律，我们现在可以看到，动力学的基本力定律可以通过数字计数和观测数据中数字之间的统计关联，以统计方式自上而下涌现出来。尽管平衡态热力学和统计力学通常由自下而上的底层相互作用能决定，一般的平衡态和非平衡态热力学以及相关的统计力学，可以通过以自上而下方式从动力学中涌现的概率景观和概率流得到发展。这再次表明，基本力定律和相应的涌现热力学以及相关的统计力学，都可能来自概率景观和概率流[6]。
 
这在某种意义上是直观的，因为我们可以依赖的最基本东西毕竟是数字和几何。数字（频率/概率）的统计和表示它们之间关联的、具有底层几何/拓扑结构的流（通量）[5,6,203]，可能是不同尺度的基本规律和涌现规律的基本构件[6]。因此，根据这个逻辑，实际中景观和流可以从观测数据的统计和相关性中获得。这就给出了观测尺度上的动力学定律和相应的热力学。
  
另一方面，通过隐马尔可夫链分析，重要状态及其相关性可以从实时追踪中进一步涌现，导致维数显著降低。它可以产生由状态的统计及其相关性中涌现的景观和流所支配的力定律，以及这个新的涌现尺度上的相关热力学。这从关系哲学上提供了实体和关系决定世界的定量基础和实现[6,194,195]。同样重要的是，需要认识到静力学不是世界的固有本质，动力学或随时间的演化才是。因此，基于（实验观察）的数字/流的统计及之间相关性的基本构建块，会导致底层和涌现层面的动态演化定律[6]，给出过程哲学的定量基础 [194]。

决定动力学的概率和概率流也可以用来量化熵和熵流，从而给出相应的热力学[5,6]。我们可以反过来问这样一个问题：如果在当前尺度上把热力学看做是“基本的”，那么动力学定律是否可以从热力学中产生或“推导”出来。从这个角度来看，热力学的状态方程可以看作是支配动力学的定律。一个例子来自膨胀的宇宙，宇宙的演化动力学可以看作是底层热力学的状态方程[196]。更一般地，时空动力学的爱因斯坦方程可以看作是状态方程，并从热力学推导而来[197] 。因此，引力可能具有熵或热力学起源[198]。从这个角度来看，各种形式的动力学，如运动方程[196,197]和时间依赖的汉密尔顿-雅可比方程[5,6,204]，可以看作是从基于景观和流的热力学（第一定律和第二定律）中涌现出的演化的（状态）方程，无论是平衡态还是非平衡态。
 
另一方面，概率和概率流可以用来表示信息和信息流[199-201]。这表明信息和信息流也可以作为基本定律的构件。依照惠勒最初提出“万物源于比特”（it from bit）的精神，一些线索已经表明信息和时空之间存在联系。世界的本源或许终究是信息或熵：数字及其相关性的统计作为存在的基本实体。因此，对于生物信息处理，例如细胞和脑功能而言，信息的观点是非常重要的[205]，需要更多关注和研究。

未来，景观和流的概念和应用可以推广到空间时间动力学[175,176,206-208] ，揭示复杂生物系统的涌现行为如何在空间和时间中产生。另一个重要方面是在分子水平描述和细胞描述，以及细胞水平描述和生物体描述之间建立桥梁，从而可以看到生物功能如何在不同尺度上实现 [12,151,153,209]。 


学者简介

汪劲，纽约州立大学（SUNY）石溪分校化学和物理学系教授，1991年获得美国伊利诺伊大学天体物理博士。研究兴趣包括生物分子折叠的机制、分子网络的底层原理、从景观和流理论视角研究经典和量子非平衡统计物理、复杂环境中的反应动力学等。



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  216. Publisher’s Note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.


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非平衡统计物理读书会启动！


2024年诺贝尔物理学奖授予人工神经网络，这是一场统计物理引发的机器学习革命。统计物理学通过研究大量粒子的集体行为，成功地在微观世界的随机性与宏观世界的确定性之间架起桥梁，帮助我们理解从微观粒子到宏观宇宙的各个层级如何联系起来，复杂的现象如何涌现，也为机器学习和人工智能领域的发展提供了重要推动力。


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