图片来源：Perception

导语

10月2日，普林斯顿大学的神经科学家 Mala Murthy 和 Sebastian Seung 共同领导的 FlyWire 联盟在 Nature 发布了9篇系列文章，介绍成年果蝇脑的完整神经元图谱：包含14万个神经元和超过5000万个突触。Nature 的这篇文章介绍了FlyWire连接组的构建方法与基本情况、使用FlyWire进行实验与建模的研究案例，以及 FlyWire 的相关网站与学习信息。

研究领域：大脑连接组，神经回路，神经元网络，神经科学，人工智能

Nature | 来源

周莉 | 编译

梁金 | 审校

神经元是神经系统的基本单位，单个神经元通过突触连接形成神经元回路。神经元回路随着演化过程变得越来越复杂，以完成诸如社交、导航、飞行等复杂行为。构建突触水平的完整神经元回路连接是理解神经系统的一个基础步骤——这在神经科学领域被称为“连接组学”（connectomics）。说起来容易做起来难，即使像果蝇一样的小动物，也有数十万个神经元和数百万个突触。因此，我们目前只有非常简单的神经系统的完整连接组图谱，其神经元数量比果蝇少几个数量级。作为一个由 127 个机构的研究人员组成的联盟，Flywire 发布了第一个成年果蝇脑的完整连接组。目前，实验神经科学家和理论神经科学家正使用这些数据加深我们对果蝇及其他神经回路的理解。

FlyWire 连接组介绍

FlyWire 联盟利用电子显微镜获得的高分辨率数据进行研究。目前，电子显微镜仍然是唯一可用于完整了解突触水平连接性的工具，但它有一个显著的缺点，即神经元没有被标记，得到的是一个未分段、未分型的网络。解开这个网络需要一系列步骤对数据进行分割，计算机和人工智能技术在其中发挥了十分重要的作用，包括校对以发现任何错误、重建神经元的复杂过程（见下图），分配神经元之间的连接，并对数据集进行标注以确定神经元的类型。

图1. 识别的神经元示例，按照类型对神经元进行颜色编码，并用颜色渲染果蝇脑中对应的神经元类型。｜图片来源：Amy Sterling, Murthy and Seung Labs, Princeton University

FlyWire 于2024年10月2日完成并发布，数据集包括14万个神经元（其中98%已被分型），超过5000万个突触，神经元属性信息和 8453 种类型的精细标注，以及连接组结构的统计分析[1-4]。这 8453 种不同类型的神经元中有 4581 种是新发现的，每一种细胞类型都蕴含着新的问题，有望开辟新的研究方向。脑神经元之间的相互连接程度也让人感到惊讶。例如，被认为只参与单一感觉线路回路的神经元（如视觉通路），往往会从多种感觉中接收信号（包括听觉和触觉）[2]。这也是第一次完整揭示生物视觉系统的细胞类型和连接。

[1] 成年雌性果蝇脑的完整图谱

Dorkenwald, S., Matsliah, A., Sterling, A.R. et al. Neuronal wiring diagram of an adult brain. Nature 634, 124–138 (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-07558-y

[2] 神经元和 8,000 多种细胞类型

Schlegel, P., Yin, Y., Bates, A.S. et al. Whole-brain annotation and multi-connectome cell typing of Drosophila. Nature 634, 139–152 (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-07686-5

[3] 连接组结构的统计分析

Lin, A., Yang, R., Dorkenwald, S. et al. Network statistics of the whole-brain connectome of Drosophila. Nature 634, 153–165 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07968-y

[4] 生物视觉系统的细胞类型和连接

Matsliah, A., Yu, Sc., Kruk, K. et al. Neuronal parts list and wiring diagram for a visual system. Nature 634, 166–180 (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-07981-1

图2. 图片来源 : Tyler Sloan for FlyWire and Amy Sterling, Murthy and Seung Labs, Princeton University

使用FlyWire进行实验

图3. 果蝇能完成从觅食到社交的一系列复杂行为。｜图片来源：Robert Noonan/SCIENCE PHOTO LIBRARY

现在，有了连接组数据，了解果蝇神经系统行为产生机制的目标变得更加容易实现。论文集中也包含如何使用这些资源来指导实验的示例。

一种思路是单独使用连接组数据来预测尚未发现的现象。Seung 的研究就是一个很好的例子，该论文使用连接组数据来识别新的神经回路，并预测其在视觉功能中的作用[5] 。

[5] Seung, H.S. Predicting visual function by interpreting a neuronal wiring diagram. Nature 634, 113–123 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07953-5

另一种思路是在回路的一些关键节点进行实验，并根据实验观察构建一个全连接的神经元网络。Sapkal 等人使用这种方法来描述停止行动（halting）的神经回路[6] 。研究人员描述了两个信号回路，它们向果蝇发出停止行走的信号。其中一个回路包含两个神经元，当果蝇想要停下来进食时，它们负责从脑发出停止“行走”的信号。另一个回路包括神经索中的神经元，它们接收和处理来自脑的信号。这些细胞在果蝇的腿部关节处产生阻力，使昆虫在自我梳理时能够停下来。

[6] Sapkal, N., Mancini, N., Kumar, D.S. et al. Neural circuit mechanisms underlying context-specific halting in Drosophila. Nature 634, 191–200 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07854-7

图4. FlyWire 能够对这些行为背后的神经回路提供前所未有的洞察。｜图片来源：Amy Sterling, Murthy and Seung Labs, Princeton University

使用 FlyWire 进行建模

除了帮助实验研究之外，连接组数据还促进了果蝇脑的新计算模型以及神经系统工作机制的一般理论。在论文集中给出了两个很经典的研究。

Shiu 等人基于神经元整合信息的合理假设，将整个连接组转化为一个模型脉冲网络（model spiking network），使我们更接近果蝇脑的所谓“数字孪生”[7]。他们通过激活已知的感知甜味或苦味的神经元来测试模型。这些神经元随后在虚拟果蝇脑中引发一连串信号，最终触发与果蝇口器（相当于哺乳动物的舌头）相关的运动神经元。当激活甜味回路时，会传递出伸展口器的信号，就像昆虫准备进食一样；当激活苦味回路时，这个信号会被抑制。为了验证这些发现，研究团队在真实的果蝇中激活了相同的神经元。结果发现，这个模拟在预测哪些神经元会响应以及果蝇将如何行为方面的准确度超过90%。这种方法可用于模拟扰动对神经元回路的影响，并预测行为的最终变化。

[7] 基于连接组数据的模型脉冲网络

Shiu, P.K., Sterne, G.R., Spiller, N. et al. A Drosophila computational brain model reveals sensorimotor processing. Nature 634, 210–219 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07763-9

[8] Cowley, B.R., Calhoun, A.J., Rangarajan, N. et al. Mapping model units to visual neurons reveals population code for social behaviour. Nature 629, 1100–1108 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07451-8

然而，神经系统可以分解为低层级的神经回路， Pospisil 等人提出了这样一个问题：我们究竟需要了解神经回路到什么程度？为了回答这一问题，他们基于连接组数据定义了“效应组”（effectome）。

[9] 基于连接组的效应组的提出

Pospisil, D.A., Aragon, M.J., Dorkenwald, S. et al. The fly connectome reveals a path to the effectome. Nature 634, 201–209 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07982-0

效应组（effectome）：在神经元或神经网络中，特定基因扰动引起的所有可观察效应的集合。

图5. 基于神经递质类型编码的神经网络识别示例，FlyWire 使研究人员能够建立单个回路甚至整个大脑的计算或理论模型。｜图片来源：Amy Sterling, Murthy and Seung Labs, Princeton University

此次 FlyWire 项目的一个局限是，新的连接组是从一只雌性果蝇创建的。尽管果蝇的脑彼此相似，但并非完全相同。如果在未来构建一个雄性果蝇的连接组，研究人员将能够研究雄性特有的行为，如鸣叫。

研究人员表示，要完全理解果蝇的脑还有许多工作要做。例如，最新的连接组只显示了神经元如何通过化学突触连接，这个过程中是神经递质负责传递信息。它没有提供任何关于神经元之间通过电信号连接的信息，也没有说明神经元在突触外如何进行化学通信。

如何使用 FlyWire？

为了使神经元及其连接组的全面图谱易于访问，FlyWire 团队开发了 Codex（连接组数据浏览器），它使任何能够访问互联网的人都可以查看图谱中的所有神经元和突触通路，而无需下载大量数据或使用先进的数据分析工具。Codex 是免费的，目前已被全球超过 10,000 名注册用户使用，每天处理搜索数千次。在 Codex 中，神经元及其复杂的活动过程可以以 3D 方式可视化，并且像神经递质类型和相连接的伙伴神经元等脑连接组的基本属性都是可用的。

图6. Codex 是一个搜索引擎，使研究人员能够搜索带注释的神经元并检索神经递质类型和连接性等信息。｜图片来源：Amy Sterling, Murthy and Seung Labs, Princeton University

FlyWire 网站：https://flywire.ai/

FlyWire Codex 网站：https://codex.flywire.ai/

最后，对于教育工作者，FlyWire 团队创建了“ FlyWire Academy”，集合了适合高中生和大学生的在线学习资源。

FlyWire Academy：https://codex.flywire.ai/academy_home

参考链接：

https://www.nature.com/immersive/d42859-024-00053-4/index.html

https://www.nature.com/articles/d41586-024-03190-y#ref-CR2

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